Derivados de benzomorfolina y métodos de uso.

Compuesto seleccionado del siguiente compuesto A, H **Fórmula**

o un metabolito activo del compuesto A,

seleccionado de H **Fórmula**

sales o solvatos de los mismos.

Derivados de benzomorfolina y métodos de uso Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones y usos para tratar el cáncer.

Las proteínas cinasas representan una familia grande de proteínas que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una primera lista parcial de tales cinasas incluyen ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en un importante objetivo terapéutico.

Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) .

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como el crecimiento normal, y en un número amplio de enfermedades y anomalías patológicas, se encuentra el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular” (VEGF; denominado originariamente “factor de permeabilidad vascular”, VPF) , junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996) ) .

El VEGF es una glicoproteína de 46 kDa unida a disulfuro, dimérica relacionada con el “factor de crecimiento derivado de plaquetas” (PDGF) ; se produce por líneas de células normales y líneas de células tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; que muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, córnea de conejo) ; es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos; e induce activadores del plasminógeno en células endoteliales, que participan en la degradación proteolítica de matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia VEGF, tales como el “factor de crecimiento placentario” (PlGF) y VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptores de VEGF, por ejemplo, VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de manera paracrina y a través del riego sanguíneo mejorado, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes dominantes negativos de VEGFR-2 que inhiben la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas de células tumorales in vivo como resultado de angiogénesis tumoral inhibida.

Se considera la angiogénesis como un requisito previo absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de alrededor de 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y su causa, depende por tanto de la angiogénesis para su crecimiento después de alcanzar un determinado tamaño.

Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de inhibidores de la angiogénesis frente a tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avascular, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre proliferación y muerte celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hasta y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto de estimulación del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 77-114 (2001) .

Los VEGF son excepcionales porque son los únicos factores de crecimiento angiogénicos que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. De hecho, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que se asocian con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por medio de la producción de VEGF.

Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una regulación por incremento marcada de VEGF en numerosos tejidos, por lo tanto situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia o disfunción circulatoria normalmente invocan respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, asociada con edema, intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, que está acompañada frecuentemente por diapédesis, puede dar como resultado deposición de matriz excesiva, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en un importante objetivo terapéutico.

La angiogénesis, el proceso de germinación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura existente y la arteriogénesis, la remodelación de vasos pequeños en vasos de conducción más grandes son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos de adulto. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales como reparación de tejidos, cicatrización de heridas, recuperación de isquemia de tejido y ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de estados patológicos tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, determinadas formas de degeneración macular y determinadas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos con animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado como resultado la inhibición de crecimiento tumoral y retinopatía. También, el desarrollo de tejido del patológico paño en artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse por inhibidores de la angiogénesis.

La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto al miocardio, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular. La germinación de nuevos vasos y/o la expansión de vasos pequeños en tejidos isquémicos previenen la muerte de tejido isquémico e inducen la reparación de tejido. Se sabe que determinadas enfermedades se asocian con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado del siguiente compuesto A, H

O N N O N

O

O

O

O

A

o un metabolito activo del compuesto A, seleccionado de H

O N N H

O

O N N N

O N O O

OO O

O

O N

o , HO N ,

HH O N N O N N

O

O N

N

OH O O

OO

OHO

O N

O

N y

sales o solvatos de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto la sal de clorhidrato del compuesto A.

3. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, junto con un vehículo, 10 adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de tumores en un paciente.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar tumores en un paciente.

6. Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 4 ó 5, en el que se inhibe la angiogénesis, se inhibe 15 el crecimiento tumoral, se reduce el tamaño tumoral o se inhibe la metástasis.

7. Compuesto para su uso o uso según la reivindicación 4 ó 5, en el que se administra el compuesto según la reivindicación 1 en combinación con al menos un agente terapéutico adicional.

8. Procedimiento para preparar el compuesto A

H

O N N

O

N

OO

O

O

A

sales y solvatos del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de la siguiente fórmula I

H

Me O

O

O Me con un compuesto de la siguiente fórmula II

ON

I

O

Rx O

N

H

II en la que Rx es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente; en presencia de

(1) un disolvente polar; y 10 (2) una base.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente polar comprende acetato de etilo.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente polar es una mezcla de acetato de etilo y hasta el 20% en volumen de N-metil-pirrolidona.

11. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que la base es t-butóxido de potasio. 15 12. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula II es H .

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula II se prepara poniendo en contacto con un compuesto de la siguiente fórmula III

en presencia de

(1) un disolvente polar; y

(2) una base.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el compuesto de fórmula III es

15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente polar es acetato de etilo.

16. Procedimiento según la reivindicación 13 ó 15, en el que la base es carbonato de potasio.

17. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula I se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula IV

HO

con un compuesto de fórmula V Cl

O

O

NV

en presencia de N-metil-pirrolidona y t-butóxido de potasio.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el compuesto de fórmula IV se prepara poniendo en 20 contacto un compuesto de fórmula VI

H

con BH3, MeOH y HCl.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto de fórmula VI se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula VII

NH2

OH

HO

VII con un compuesto de fórmula VIII

Cl

VIII en presencia de carbonato de potasio y tolueno.