Derivados de benzofenona de utilidad para la inhibición de la formación de microtúbulos.

Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable,

unhidrato de éste, o un solvato de éste,**Fórmula**

en donde, R1, R2, R3, R4, y R5, pueden ser idénticas o diferentes la una con respecto a las otras, éstas puedenformar un anillo de dioxano ó de dioxolano mediante la conexión con carbonos contiguos, y son, cada una de ellas,de una forma independiente hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, sustituido oinsustituido, alcoxi C1-3, formilo, [1,3]dioxano, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmulaestructural 1,**Fórmula**

en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;

Z es O, S, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2,

Fórmula estructural 2

Derivados de benzofenona de utilidad para la inhibición de la formación de microtúbulos Sector técnico La presente invención, se refiere a nuevos derivados de benzofenona, a sales de éstos farmacéuticamente aceptables, a un hidrato de éstos, o a un disolvente de éstos, y a una composición farmacéutica que incluye los derivados de benzofenona. El derivado de benzofenona, tiene una actividad de formación de microtúbulo, y puede utilizarse para tratar un estado proliferativo de un tumor maligno, mediante la destrucción de las células activamente proliferantes.

Antecedentes y trasfondo de la invención Las enfermedades tumorales caracterizadas por una proliferación de células anormalmente controlada, son una causa principal de la muerte en los humanos y otros mamíferos. La quimioterapia contra el cáncer, ha proporcionado nuevos y efectivos fármacos para tratar tales tipos de enfermedades y, como resultado de ello, se comprobó el hecho de que, la medicina para inhibir la formación de microtúbulos, es también efectiva para inhibir la proliferación de células tumorales (véase Mol Cancer Ther. 5, 60-67, 2006; J. Med. Chem., 48, 6107-6116, 2005; PNAS, 102,

4353-4358, 2005; Curr Pharm Des. 11, 1655-77, 2005; Cell. Mol. Life Sci. 62, 3039-3056, 2005; y Nature Cancer Reviews 4; 253-265, 2005) . Los microtúbulos, protagonizan un rol interpretativo importante en la regulación de la arquitectura, división y metabolismo celulares. El sistema de microtúbulos de las células eucarióticas, incluye un estado dinámico de ensamblado y desensamblado, el cual forma microtúbulos en ambos, las células tumorales y las células normales, mediante la polimerización de diferentes tipos de dímeros de tubulina. En las células tumorales,

las tubulinas, se polimerizan en microtúbulos, para formar un huso mitótico. Subsiguientemente, cuando se ha terminado la utilización del huso mitótico, éste se despolimeriza. La inhibición de la formación de microtúbulos, inhibe la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, la cual es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitótica. Adicionalmente, además, los fármacos para la inhibición de la proliferación celular, en la células tumorales, mediante la discontinuación de la polimerización o despolimeración de microtúbulos, ocupa una parte de los fármacos quimioterápicos más efectivos utilizados para los cánceres (patente estadounidense US No. 6.962.929; patentes internacionales WO 04/002965; WO 04/054498; WO 99/34788; y patente estadounidense US No. 6.720.331) . La toxicidad celular y las características antitumorales incluidas en los derivados de benzofenona de la presente invención, se derivan de la capacidad para fomentar la muerte o destrucción celular (suicidio celular programado) , mediante la inhibición del ensamblaje de microtúbulos procedentes de los dímeros de tubulina, de tal

forma que se evite la polimerización de microtúbulos.

La psoriasis, una enfermedad común de la piel, caracterizada por la presencia de escamas y placas secas, se retarda, como resultado de una proliferación celular anormal. La enfermedad, es el resultado de una hiperproliferación de la epidermis y una diferenciación incompleta de queratinocitos. La psoriasis, se genera, a 40 menudo, en los codos, las rodillas, la espalda, la cadera, las cejas y los genitales, y puede abarcar, en cuanto a lo referente a su gravedad, desde una situación de una enfermedad suave hasta una situación de una enfermedad extremadamente debilitante. Al final, la psoriasis, progresa hasta una artritis psoriática, una psoriasis postular, o una dermatitis psoriática exfoliativa. Los casos suaves, se tratan, a menudo, mediante corticosteroides tópicos. No obstante, los casos más graves, pueden tratarse mediante agentes antiproliferativos, tales como el antimetabolito 45 (metotrexato) , un inhibidor (hidroxiurea) de la síntesis del DNA, y un disruptor (colcicinas) de microtúbulos.

Otras enfermedades asociadas con un alto nivel anormal de la proliferación celular, incluye a la reestenosis, en donde, las células del músculo liso vascular, se encuentran involucradas, la enfermedad inflamatoria, tal como la glomerulonefritis, el rechazo de transplantes, en donde, se encuentran involucradas las células endoteliales, la 50 enfermedad infecciosa tal como la infección por HIV, y la malaria, en donde, se encuentran involucradas células inmunes específicas y otras células infectadas, y por el estilo. Los patógenos infecciosos y parasitarios, en sí mismos (como por ejemplo, las bacterias, los tripanosomas, los hongos, etc.) , se encuentran también sometidos a un control proliferativo selectivo, mediante la utilización de composiciones y compuestos de la presente invención (véase el documento de patente internacional WO 98/05315)

El documento de patente internacional WO 204/078144 A2, da a conocer compuestos de y composiciones de difeniletileno, los cuales comprenden un compuesto de difeniletileno, así como procedimientos para prevenir o tratar varias enfermedades o desórdenes o trastornos, mediante la administración, a un sujeto en necesidad de ello, uno o más compuestos de difeniletileno.

Los presentes inventores, han llevado a cabo seriamente e intensivamente, investigaciones para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, arriba. Como resultado de ello, los presentes inventores, han desarrollado un nuevo derivado, diferente de los compuestos que son bien conocidos, y han completado la presente invención.

2 Revelación Problema técnico

Por esta razón, la presente invención, se ha realizado en vista de los problemas anteriormente explicados, arriba, y es un objeto de la presente invención, el proporcionar compuestos los cuales, de una forma directa o de una forma indirecta, son tóxicos para las células que se dividen activamente, y son de utilidad en el tratamiento de tumores malignos, infecciones víricas o bacterianas, reestonosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o psoriasis.

Es otro objeto de la presente invención, el proporcionar un nuevo derivado de benzofenona, como un inhibidor de la formación de microtúbulos, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.

Es todavía otro objeto de la presente invención, el proporcionar una composición farmacológica que incluye un 15 derivado de benzofenona, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, como un componente efectivo.

Solución técnica En concordancia con un aspecto de la presente invención, los objetos anteriormente mencionados, arriba, y otros objetos, se logran mediante la provisión de un compuesto representado mediante la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.

En concordancia con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacológica, la cual

tiene la función de inhibir una formación de microtúbulos, la cual incluye un compuesto representado mediante la fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste. El grupo de compuestos, en el cual se basa el grupo de compuestos en concordancia con la presente invención, puede caracterizarse por

Fórmula 1

en donde, R1, R2, R3, R4 y R5, pueden ser idénticas o diferentes, la una con respecto a las otras, éstas pueden formar un anillo de dioxano ó de dioxolano, mediante la conexión con carbonos contiguos, y éstas son, de una forma independiente, hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi 45 C1-3, formilo, [1, 3]dioxano, o un grupo funcional, representado mediante la siguiente fórmula estructural 1.

Fórmula estructural 1

en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno ó C1-3 alquilo; Z es O, S, ó un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2

en donde, R8 es hidrógeno ó alquilo C1-3;

X es C ó N, con la condición de que, cuando X es C, Rb es hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó a un grupo funcional, representado mediante la fórmula estructural 1, y X es N, Rb no existe;

Ra as hidrógeno, flúor, -CONH2, -COOH, nitro, -O-R9 (en donde, R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, fenilo, -SO2-R10, ó -CO2R10, en donde, R10 es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o fenilo, sustituido o insustituido) , -CO-R10 ó -COO-R10 (en donde, R10 es igual como se ha definido anteriormente, arriba) , o un grupo funcional representado por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste,

Fórmula 1

en donde, R1, R2, R3, R4, y R5, pueden ser idénticas o diferentes la una con respecto a las otras, éstas pueden formar un anillo de dioxano ó de dioxolano mediante la conexión con carbonos contiguos, y son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, formilo, [1, 3]dioxano, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 1,

Fórmula estructural 1

en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3; Z es O, S, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2

en donde, R8, es hidrógeno ó alquilo C1-3;

X es C ó N, con la condición de que, cuando X es C, Rb es hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o un grupo funcional, representado mediante la forma estructural 1, y cuando X es N, Rb no existe;

Ra es hidrógeno, flúor, -CONH2, -COOH, nitro, -O-R9, -CO-R10 ó - COO-R10, en donde R9, es hidrógeno, alquilo C1-6, sustituido ó insustituido, fenilo, -SO2-R10, ó -CO2R10, y en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo, sustituido o insustituido, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 3,

Fórmula estructural 3 alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -COR10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo sustituido o insustituido,

o un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N, en donde el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de entre un alquilo C1-6 sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, tiol, amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo , -CF3, ó -NR13R14, en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo sustituido o insustituido;

Rd es hidrógeno, un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes consistentes en alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, ó -NR13R14, ó un fenilo sustituido con R15-, en donde, R15, es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, fluoro, nitrilo, -NR11R12, -COO-R10, ó - SO2-R10, en donde, R10 es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o fenilo, sustituido o insustituido, en donde R11 y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente, formilo, alcoxi C1-3, piridina, pirimidina, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -COR10, -COO-R10, ó -SO2-R10, y en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10,

y Rc es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas 4:

Fórmula estructural 4

en donde, R16, es hidrógeno, amino, ó alquilo C1-3,

y Re, es hidrógeno ó halógeno.

2. El compuesto según la reivindicación 1, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, en donde, Ra, es un grupo funcional seleccionado entre el grupo consistente en la siguiente fórmula estructural.

Fórmula estructural 9

-

3. El compuesto según la reivindicación 1, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, en donde, R2, R3 y R4, son, de una forma independiente, metoxi. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde, el compuesto, se selecciona entre los siguientes compuestos, una sal de éstos farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éstos, o un solvato de éstos:

Compuesto 443 (4- (furan-2-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona; Compuesto 462

(4- (tiofen-3-il) -2- (1H-1, 2, 4, -triazol-1-il) fenil) (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona;

Compuesto 464 5 (4- (tiazol-2-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona;

Compuesto 516

(4- (2-aminotiazol-4-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona; y

Compuesto 517

(4- (2-metiltiazol-4-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil) (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona.

1.

5. Una composición farmacéutica que tiene la función de inhibir la formación de microtúbulos, la cual comprende el compuesto según la reivindicación 1, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, como un componente efectivo, y un soporte o excipiente, farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de tumores malignos, infecciones víricas o bacterianas, reestonosis vascular,

enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o psoriasis.