Derivados de 3-(bencilamino)-pirrolidina y su uso como antagonistas de receptores NK3.

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula**

en donde,

Ar, es arilo,

seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo;

R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- ó di-alquilamino C1-8, C(O)-alquilo C1-8, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, ó es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo.

Derivados de 3- (bencilamino) -pirrolidina y su uso como antagonistas de receptores NK3 Sector de la invención La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I

-

en donde,

Ar, es arilo, seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo;

R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- ó di-alquilamino C1-8, C (O) -alquilo C1-8, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, ó es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2, 4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1, 3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4, 5b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo;

R2, es hidrógeno ó halógeno;

R3, es - (CH2) p-heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolinilo, [1, 4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1, 1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes R4; ó es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, - (CH2) p-O-alquilo C1-8, - (CH2) p-CN, -O- (CH2) p-CN, - (CH2) p-heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, - (CH2) p-C (O) -heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, -O- (CH2) p-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, - (CH2) p-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó halógeno, - (CH2) p-O-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, - (CH2) p-NR’-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, -CH2) p-NR’R", -CH2) p-NR’-CH2) p’-NR’R", -CH2) p-NR’-CH2) p’-CN, -CH2) p-C (O) -NR’R" ó es -O- (CH2) p-NR’R";

R4, es hidroxi, alquilo C1-8, - (CH2) p-OH, - (CH2) p-NR’R", -NR’-C (O) - alquilo C1-8, - (CH2) p-CN, -S (O) 2-alquilo C1-8, -NR’S (O) 2-alquilo C1-8, -S (O) 2-NR’R", -C (O) -alquilo C1-8, -C (O) -cicloalquilo C3-7, en donde, el cicloalquilo puede encontrarse sustituido por alquilo C1-8, ó es -C (O) -NR’R", heterociclilo, de la forma que se ha definido para R3, opcionalmente sustituido por =O, ó es heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó ciano, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ciano, ó es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo;

R’ y R" son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, alquilo C1-8 ó - (CH2) p-OH,

n, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R1, puede ser igual o diferente;

o, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R2, puede ser igual o diferente;

p, p’ son las mismas o diferentes, y son 0, 1, 2, 3 ó 4;

o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico, o una forma tautomérica de ésta.

La invención, incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluyendo a los diastereoisómeros y enantiomeros del compuesto de la fórmula (I) , así como mezclas racémicas y no racémicas de ésta.

Se ha encontrado el hecho de que, los presentes compuestos, son antagonistas de los receptores de NK-3, altamente potenciales, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .

Las tres principales taquiquininas de los mamíferos, substancia P (SP) , neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) , pertenecen a la familias de los neuropéptidos, que comparten la secuencia de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos, ejercen su actividad biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK) , denominados NK-1, NK-2 y la NK-3. La SP se une, preferencialmente, al receptor de NK-1, la NKA al receptor de NK-2 y la NKB al receptor de NK-3.

El receptor de NK3, se caracteriza por una predominante expresión en el CNS, y se ha mostrado su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades, convierten, al receptor de NK3, en un objetivo potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960: Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488) .

La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por degradaciones o deterioros mentales, graves y crónicos. Los devastadores efectos de la enfermedad, afectan a un porcentaje de aproximadamente un 1% de la población mundial. Los síntomas, empiezan en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios, (síntomas positivos) , efectos contundentes, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y de atención, así como retraimiento social (síntomas negativos) .

Durante décadas, los científicos y los médicos, han venido realizando esfuerzos con el ánimo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de síntomas, ha impedido el éxito de dichos esfuerzos. No existen unas características específicas focales, para la diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra presente ningún síntoma individual, de una forma consistente, en la totalidad de los pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una variedad de diferentes trastornos, perno ésta no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad, en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, sobre la base de estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la correspondiente terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotina y del glutamato. Pero, teniendo en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil apropiado de afinidad multireceptora para la eficacia contra los signos y síntomas positivos y los negativos. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría preferiblemente una reducida dosificación, permitiendo una dosificación correspondiente a una dosis por día, debido a la reducida observancia por parte de los pacientes con esquizofrenia.

En los años recientes, aparecieron, en la literatura especializada, estudios clínicos con antagonistas selectivos de los recetores NK1 y NK2, que mostraban uno buenos resultados para el tratamiento de la amnesia, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK1 y NK2) . Los datos más excitantes, fueron los que se produjeron en el tratamiento de la emesis producida por quimioterapia, náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1, y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. Como contraste de ello, no han aparecido ningunos datos clínicos, en la literatura, a propósito de los antagonistas de los receptores de NK3, hasta el año 2000. El Osanetant (SR 142, 801) , de los laboratorios Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo, descrito para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia que se reportó en la literatura especializada (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2 (7) , 950-956 and Psychiatric Disorders, Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto, el SR 142.801, se manifestó, en un ensayo de la fase II, como activo, en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motriz excitada y el habla incoherente, pero éste se manifestó como inactivo, en el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria o de la atención.

Los antagonistas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

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en donde,

Ar, es arilo, seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo;

R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- ó di-alquilamino C1-8, C (O) -alquilo C1-8, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, ó es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo,

pirazol-1-ilo, 2, 4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1, 3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4, 5b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo;

R2, es hidrógeno ó halógeno;

R3, es - (CH2) p-heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolinilo, [1, 4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1, 1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes R4; ó es alquilo C1-8,

alcoxi C1-8, - (CH2) p-O-alquilo C1-8, - (CH2) p-CN, -O- (CH2) p-CN, - (CH2) p-heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1,

- (CH2) p-C (O) -heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, -O- (CH2) p-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, - (CH2) p-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó halógeno, - (CH2) p-O-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, - (CH2) p-NR’-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, -CH2) p-NR’R", -CH2) p-NR’-CH2) p’-NR’R", -CH2) p-NR’-CH2) p’-CN, -CH2) p-C (O) -NR’R" ó es -O- (CH2) p-NR’R";

R4, es hidroxi, alquilo C1-8, - (CH2) p-OH, - (CH2) p-NR’R", -NR’-C (O) - alquilo C1-8, - (CH2) p-CN, -S (O) 2-alquilo C1-8, -NR’S (O) 2-alquilo C1-8, -S (O) 2-NR’R", -C (O) -alquilo C1-8, -C (O) -cicloalquilo C3-7, en donde, el cicloalquilo puede encontrarse sustituido por alquilo C1-8, ó es -C (O) -NR’R", heterociclilo, de la forma que se ha definido para R3, opcionalmente sustituido por =O, ó es heteroarilo,

de la forma que se ha definido para R1, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó ciano, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ciano, ó es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo;

R’ y R" son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, alquilo C1-8 ó - (CH2) p-OH,

n, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R1, puede ser igual o diferente;

o, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R2, puede ser igual o diferente;

p, p’ son las mismas o diferentes, y son 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico, o una forma tautomérica de ésta.

2. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, Ar, es fenilo.

3. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es heterociclilo – (CH2) p insustituido, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolino, [1, 4]diazepan-1-ilo, piperazinilo, pirrolidinil-1-ilo, piperidin-1ilo, piperidin-4-ilo ó 1, 1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo.

4. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, los compuestos, son 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin4-il-pentan-1-ona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-piperazin-1-ilpentan-1-ona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-pirrolidin-1-ilpentan-1-ona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3-cloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1ºna 1-{ (3S, 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-3-morfolin-4-il-propan-1ºna 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-morfolin-4-iletanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-piperazin-1-iletanona ó 1-{ (3S, 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (1, 1-dioxo-λ6tiomorfolin-4-il) -etanona.

5. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolino, [1, 4]diazepan-1-ilo, piperazinilo, pirrolidinil-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1, 1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes R4.

6. Un compuesto de la fórmula 1, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -S (O) 2-alquilo C1-8.

7. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son { (3RS, 4SR) -3-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona ( (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4-[ (3, 4-dicloro-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il) - (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona [ (3RS, 4SR) -3- (bifenil-4-ilmetil-metil-amino) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3-[ (4-cloro-3-fluoro-bencil) -metil-amino]-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona { (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3-[ (3, 4-dicloro-bencil) -metil-amino]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona [ (3RS, 4SR) -3-[ (4-cloro-bencil) -metil-amino]-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-il]- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona 4- ({[ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- (4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil) -pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil) benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3, 4-difluoro-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (2, 3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonilpiperazin-1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (4-fluoro-3-metil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazin-1il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (1H-indol-6-ilmetil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona 4- ({[ (3RS, 4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- (4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil) -pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil) -2fluoro-benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- ( (S) -4-metanosulfonil-3metil-piperazin-1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- ( (R) -4-metanosulfonil-3metil-piperazin-1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il- (4metanosulfonil-piperazin-1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}- (4metanosulfonil-[1, 4]diazepan-1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino]-pirrolidin-1-il}- (4-metanosulfonil-piperazin-1-il) metanona ó 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (4metanosulfonil-piperazin-1-il) -etanona.

8. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es alquilo C1-8.

9. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5- (4-metil-piperazin1-il) -pentan-1-ona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (4-metil-piperazin1-il) -etanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (3, 5dimetil-piperazin-1-il) -etanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- ( (S) -3metil-piperazin-1-il) -etanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- ( (R) 3-metil-piperazin-1-il) -etanona ó 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (2, 6dimetil-morfolin-4-il) -etanona.

10. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -S (O) 2-NR’R".

11. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 10, en donde, los compuestos, son Dimetilamida del ácido 4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-sulfónico Dimetilamida del ácido 4- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin1-il}-2-oxo-etil) -piperazin-1-sulfónico, ó Dimetilamida del ácido 4- (5-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin1-il}-5-oxo-pentil) -piperazin-1-sulfónico.

12. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -NR’-S (O) 2-alquilo C1-8.

13. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 12, en donde, los compuestos, son

N-[1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperidin-4-il]-metanosulfonamida ó N-[1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperidin-4-il]-N-metil-metanosulfonamida.

14. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es –C (O) -alquilo C1-8.

15. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 14, en donde, los compuestos, son

1. (4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il) -etanona ó 2- (4-acetil-piperazin-1-il) -1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin1-il}-etanona.

16. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -NR’-C (O) -alquilo C1-8.

17. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 16, en donde, los compuestos, son

N-[1- (5-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-5-oxo-pentil) piperidin-4-il]-acetamida N-[1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperidin-4-il]-N-metil-acetamida N-[ (S) -1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) pirrolidin-3-il]-acetamida N-[ (R) -1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) pirrolidin-3-il]-acetamida ó N-[1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperidin-4-il]-acetamida.

18. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es - (CH2) p-NR’R"-.

19. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 18, en donde, los compuestos, son

( (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- ( (R) -3-dimetilaminopirrolidin-1-il) -metanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4- (2dimetilamino-etil) -piperazin-1-il]-etanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4- (3-dimetilaminopropil) -piperazin-1-il]-metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4- (2-dimetilamino-etil) piperazin-1-il]-metanona ó 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (4dimetilamino-piperidin-1-il) -etanona.

20. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2, 4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1, 3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3, 4]oxadiazol-2-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4, 5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo, opocionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ó ciano.

21. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 20, en donde, los compuestos, son

{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il) -metanona { (3SR4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-piridin-2-il-piperazin1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-piridin-4-il-piperazin1-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (2, 3, 5, 6-tetrahidro[1, 2’]bipirazinil-4-il) -metanona 2- (4-{ (3S, 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il) -nicotinonitrilo 6- (4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-carbonilpiperazin-1-il) -nicotinonitrilo, ó ( (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4- (6-metoxi-piridin-2-il) piperazin-1-il]-metanona.

22. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es arilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ó ciano.

23. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 22, en donde, los compuestos, son

{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4- (4-metoxi-fenil) piperazin-1-il]-metanona 2- (4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidon-1-carbonil}- piperazin-1-il) -benzonitrilo, ó 4- (4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il) -benzonitrilo.

24. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es - (CH2) pOH-.

25. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 24, en donde, los compuestos, son

{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4- (3-hidroxi-propil) piperazin-1-il]-metanona { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4- (2-hidroxi-etil) piperazin-1-il]-metanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4- (3hidroxi-propil) -piperazin-1-il]-etanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (4-hidroxi-piperidin1-il) -etanona, ó { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}- (4-hidroxi-3, 4, 5, 6tetrahidro-2H-[4, 4’]bipiridinil-1-il) -metanona.

26. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es –C (O) -NR’R".

27. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 26, en donde, el, compuesto, es Dietilamida del ácido 4- ( (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) 4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-carboxílico.

28. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es - (CH2) p-CN-.

29. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 28, en donde, los compuestos, son

3. (4-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il) -propionitrilo 3-[4- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperazin-1-il]-propionitrilo, ó 1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperidin-4-carbonitrilo.

30. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolinilo, [1, 4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1, 1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por =O.

31. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 30, en donde, los compuestos, son

4. [1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) piperidin-4-il]-morfolin-3-ona 1’- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metilamino]-pirrolidin-1-il) -2-oxo-etil) [1, 4’]bipiperidinil-2-ona.

32. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo 33. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 30, en donde, el compuesto, es 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (1S, 4R) -2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-etanona.

34. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es –C (O) -cicloalquilo C3-7, sustituido por alquilo C1-8.

35. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 34, en donde, el compuesto, es (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[1- (1-metilciclopropanocarbonil) -piperidin-4-il]-metanona.

36. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) pNR’R".

37. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 36, en donde, los compuestos, son

1. { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metilamino-pentan1-ona, ó 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5dimetilamino-pentan-1-ona 38. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2, 4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1, 3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4, 5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo 39. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 38, en donde, el compuestos, es 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-imidazol1-il-pentan-1-ona.

40. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-C (O) -heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2, 4dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1, 3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3, 4]-oxadiazol-2-ilo, [1, 2, 4]triazol-1-ilo, [1, 6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4, 5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo .

41. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 40, en donde, el compuestos, es 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-piridin2-il-hexano-1, 6-diona.

42. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-C (O) -NR’R".

43. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 42, en donde, el compuesto, es 6-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-oxohexanóico. 1.

44. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-O-alquilo C1-8.

45. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 44, en donde, el compuesto, es

1-1 (3S, 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metoxi-pentan-1-ona.

46. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-CN.

47. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 46, en donde, el compuesto, es 25 6-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-oxohexanonitrilo.

48. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es - (CH2) p-NR’- (CH2) pR’R".

49. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 48, en donde, los compuestos, son

1. { (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (2dimetilamino-etilamino) -etanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2- (3

dimetilamino-propilamino) -etanona 1-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[ (3dimetilamino-propil) -metil-amino]-etanona.

50. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es- (CH2) p-NR’- (CH2) p’-CN. 4.

51. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 50, en donde, los compuestos, son

3. (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-[ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilamino) propionitrilo, ó 45 3-[ (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-