Derivados de 2-piridona como inhibidores de elastasa de neutrófilos y su uso.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en donde:

Y representa CR3 o N;

R1 representa H o alquilo C1 a 6;

R2 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomosseleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, alquilo C 1 a 6, alcoxi C1 a 6, NR58COR50,COOR51, COR52, CONR53R54 y NR47R4810 , estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a6, CN o CO2R49;

R47 y R48 representan independientemente H, alquilo C1 a 6 o alcanoilo C2 a 6;

R3 representa H o F;

G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomosseleccionados independientemente de O, S y N;

R5 representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO2, NR14R15, alquilo C1 a 3 sustituido por uno o másátomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F;

R14 y R15 representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido opcionalmenteademás con uno o más átomos de F;

n representa un entero 1, 2 o 3 y cuando n representa 2 o 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente;R4 representa H o alquilo C1 a 6 alquilo; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH oalcoxi C1 a 6;

o R4 y L se unen juntos tal que el grupo -NR4L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorporaopcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR16;

L representa un enlace, O, S (O)p, NR29 o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomoseleccionado de O, S y NR16, y dicho alquilo está sustituido opcionalmente además por OH o OMe;

G2 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de:

i) fenilo o fenoxi,

ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionadosindependientemente de O, S y N.

Derivados de 2-piridona como inhibidores de elastasa de neutrófilos y su uso Campo de la invención Esta invención se relaciona con nuevos derivados de 2-piridona, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y su uso en terapias.

Antecedentes de la invención Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas en el cuerpo, que tienen la capacidad de degradar virtualmente todos los componentes del tejido conjuntivo. La degradación proteolítica no controlada por elastasas ha sido implicada en un número de condiciones patológicas. La elastasa de los neutrófilos humana (hNE) , un miembro de la superfamilia de quimotripsina de serina proteasas es una enzima de 33-KDa almacenada en los gránulos azurofílicos de los neutrófilos. En los neutrófilos, la concentración de NE excedió los 5 mM y su cantidad celular total se ha estimada en hasta 3 pg. Tras la activación, la NE se libera rápidamente de los gránulos en el espacio extracelular con alguna porción restante unida a la membrana plasmática de los neutrófilos (Véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10) . La principal función fisiológica intracelular de NE es la degradación de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por los neutrófilos, mientras que el principal objetivo para la elastasa extracelular es la elastina (Janoff y Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155) . La NE es única, si se compara con otras proteasas (por ejemplo, la proteinasa 3) en que tiene la capacidad de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas del plasma claves (Véase Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10) . Ésta degrada una amplia variedad de proteínas de matriz extracelulares tales como la elastina, colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citoquinas, etc. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980) . La NE es un mediador común principal de muchos cambios patológicos vistos en enfermedades pulmonares crónicas incluyendo daños epiteliales (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113) .

El papel destructivo de la NE se solidificó hace casi 40 años cuando Laurell y Eriksson publicaron una asociación de la obstrucción crónica de la vías respiratorias y enfisema con la deficiencia de a1-antitripsina en suero (Laurell y Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140) . Consecuentemente fue determinado que la a1-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la NE humana. El desequilibrio entre la NE humana y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de la NE humana en tejidos pulmonares lo que se considera como un factor patogénico principal en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) . El exceso de NE humana muestra un perfil destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguido por el agrandamiento irreversible de las vías respiratorias, como se ve principalmente en los enfisemas. Hay un aumento en la incorporación de neutrófilos en los pulmones el cual está asociado con el aumento de la carga de elastasa pulmonar y el enfisema en ratones deficientes del inhibidor de a1-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280) . Los individuos con altos niveles del complejo del inhibidor de NE-a1 proteasa en el fluido del lavado bronqueoalveolar muestran una disminución significativamente acelerada en las funciones pulmonares comparado con aquellos con niveles menores (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267) . La instilación de NE humana a través de la tráquea en ratas causa hemorragias pulmonares, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500) . Los estudios han mostrado que la fase aguda del enfisema pulmonar y de la hemorragia pulmonar causada por NE en hámsteres puede ser inhibida por pre-tratamiento con inhibidores de NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167) .

La inflamación de las vías respiratorias predominante de neutrófilos y la obstrucción mucosa de las vías respiratorias son las características patológicas principales de la COPD, incluyendo la fibrosis quística y la bronquitis crónica. La NE impide la producción de mucina, conduciendo a una obstrucción mucosa de las vías respiratorias. Se ha publicado que la NE aumenta la expresión del gen de mucina respiratorio principal, MUC5AC (Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452) . La administración con aerosol de NE a cobayas produce un daño epitelial extensivo a los 20 minutos del contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 14051411) . Además la NE reduce la frecuencia del batido ciliar del epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) lo cual es consistente con el menor aclaramiento mucociliar que es observado en pacientes con COPD (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130) . La instilación de NE en las vías respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsteres (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362366) . Un papel para la NE está también implicado en la hipersecreción mucosa en el asma. En un modelo de asma agudo de cobaya sensibilizado con alérgenos, un inhibidor de NE previno la desgranulación de mastocitos y la hipersecreción mucosa (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196) .

También se ha demostrado que la NE está implicada en la patogénesis de la fibrosis pulmonar. NE: el complejo inhibidor de a1-protenasa aumenta en el suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo cual se correlaciona con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125) . En un modelo murino de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de NE redujo la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al.,

1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265) . Además los investigadores han mostrado que los ratones deficientes de NE son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S) . El nivel de NE en plasma fue encontrado que se eleva en pacientes que progresaban a ARDS implicando la importancia de NE en la patogénesis inicial de la enfermedad ARDS. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433) . Las antiproteasas y NE complejadas con antiproteasa aumentan en el área del cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629) . Los recientes estudios han mostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen de NE está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120) .

El daño pulmonar agudo causado por endotoxina en animales experimentales está asociado con elevados niveles de NE (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018) . La inflamación pulmonar aguda causada por inyección intratraqueal de lipopolisacáridos en ratones se ha visto que muestra una elevada actividad de NE en el fluido del lavado bronqueoalveolar el cual se inhibe significativamente por un inhibidor de NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299) . La NE también juega un papel importante en el aumento inducido por neutrófilos de permeabilidad microvascular pulmonar observada en un modelo de daño pulmonar agudo causado por el factor a de necrosis tumoral (TNFa) y forbol miristato acetato (PMA) en pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94) .

También se ha sugerido un papel para la NE en el engrosamiento de la pared vascular pulmonar inducido por monocrotolina e hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419) . El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y la remodelación en las arterias pulmonares de rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702) . Estudios recientes han demostrado que la serina elastasa, es decir, la NE o elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por el humo de los cigarros de las arterias pulmonares pequeñas en cobayas (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960) .

La NE juega un papel fundamental en el daño isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60) , daño pulmonar por isquemia-reperfusión (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913918) e isquemia miocardiaca en el corazón de rata (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. fisiol., 433, 563-570) . Los niveles de NE humanos en plasma aumentan significativamente por encima de lo normal en enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde:

Y representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo C1 a 6; R2 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, halógeno, alquilo C 1 a 6, alcoxi C1 a 6, NR58COR50,

COOR51, COR52, CONR53R54 y NR47R48, estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con OH, alcoxi C1 a 6, CN o CO2R49; R47 y R48 representan independientemente H, alquilo C1 a 6 o alcanoilo C2 a 6; R3 representa H o F; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo C1 a 6, CN, alcoxi C1 a 6, NO2, NR14R15, alquilo C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi C1 a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14

y R15 representan independientemente H o alquilo C1 a 3; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de F; 20 n representa un entero 1, 2 o 3 y cuando n representa 2 o 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 representa H o alquilo C1 a 6 alquilo; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además por OH o alcoxi C1 a 6;

o R4 y L se unen juntos tal que el grupo -NR4L representa un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR16; 25 L representa un enlace, O, S (O) p, NR29 o alquilo C1 a 6; incorporando dicho alquilo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR16, y dicho alquilo está sustituido opcionalmente además por OH o OMe; G2 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o

iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S (O) p y NR17 y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de:

i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N,

iii) un cicloalquilo C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o

iv) un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S (O) p y NR17 y que incorpora opcionalmente además un grupo carbonilo; y los dos anillos se fusionan ya sea juntos, o se unen directamente juntos o se separan mediante un grupo enlazante

seleccionado de O, S (O) q o CH2, estando dicho sistema de anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido además por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, alquilo C1 a 6, alcoxi C1 a 6, halógeno, NR18R19, NO2, OSO2R38, CO2R20, C (=NH) NH2, C (O) NR21R22, C (S) NR23R24, SC (=NH) NH2, NR31C (=NH) NH2, S (O) SR25, SO2NR26R27, alcoxi C1

a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo C1 a 3 sustituido por SO2R39, NR56R57 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G2 también puede representar H; En cada ocurrencia, p, q, s y t representan independientemente un entero 0, 1 o 2;

R18

y R19 representan independientemente H, alquilo C1 a 6, formilo, alcanoilo C2 a 6, S (O) tR32 o SO2NR33R34; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por halógeno, CN, alcoxi C1 a 4 o CONR41R42;

R25 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, CO2R37, OCOR40, cicloalquilo C3 a 6, un anillo heterocíclico C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S (O) p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; dicho anillo aromático está sustituido opcionalmente además por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CONR44R45, CO2R46, S (O) SR55 y NHCOCH3;

R32 representa H, alquilo C1 a 6 o cicloalquilo C3 a 6;

R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 representan independientemente H o alquilo C1 a 6;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde Y representa CR3.

3. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 representa fenilo.

4. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 representa Cl, CH3, CN o CF3.

5. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa CH3.

6. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G1 representa fenilo, R5 representa CF3 y n representa el entero

1.

7. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L representa alquilo C1 a 6.

8. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L representa -CH2-.

9. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 6-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -N-{[5 (metilsulfonil) piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, el cual es una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de 6-metil-5- (1-metil-1H-pirazol-5-il) -N-{[5- (metilsulfonil) piridin-2-il]metil}-2-oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2dihidropiridin-3-carboxamida.

11. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es 4-metanosulfonil-bencilamida del ácido 5- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -6-metil-2-oxo-1- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la inhibición de la actividad de la elastasa de neutrófilos es beneficiosa.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, e isómeros ópticos, racematos y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se define en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo;

con un nucleófilo R2-M en donde R2 es como se define en la fórmula (I) y M representa un grupo ácido órganoestaño u órgano borónico, o b) cuando R2 representa un anillo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo o 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se define en la fórmula (I) , Z representa O u S y X representa alquilo C1 a 6 o NR47R48 y R47 y R48 son como se define en la fórmula (I ) ; con un agente deshidratante adecuado tal como cloruro de fosforilo o polifosfato de trimetilsililo; o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV)

en donde R1, R2, R5, n, G1 e Y son como se define en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (IX) o una sal del mismo en donde R4, G2 y L son como se define en la fórmula (I) ;

y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) , y cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.