Compuestos útiles para la inhibición de Chk1.

Un compuesto que es 5-(5-(2-(3-aminopropoxi)-6-metoxifenil)-1H-pirazol-3-ilamino)pirazina-2-carbonitrilo,

o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal.

Compuestos útiles para la inhibición de Chk1

La presente invención se refiere a un compuesto de aminopirazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, que inhibe Chk1 y es útil para el tratamiento de cánceres caracterizados por defectos en la replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN) , la segregación de cromosomas o la división celular.

Chk1 es una proteína quinasa que se encuentra aguas abajo de Atm y/o Atr en la ruta de transducción de la señal de punto de control de daños en el ADN. En las células de mamíferos, Chk1 se fosforila en respuesta a agentes que causan daños en el ADN, incluyendo radiación ionizante (IR) , luz ultravioleta (UV) e hidroxiurea. Esta fosforilación, que activa Chk1 en células de mamífero, es dependiente de Atr. Chk1 desempeña un papel para que el punto de control de daños en el ADN dependiente de Atr se detenga en la fase S y en G2M. Chk1 se fosforila e inactiva Cdc25A, la fosfatasa de especificidad dual que normalmente desfosforila ciclina E/Cdk2, deteniendo la progresión a través de la fase S. Chk1 fosforila e inactiva también Cdc25C, la fosfatasa de especificidad dual que defosforila ciclina B/Cdc2 (también conocida como Cdk1) deteniendo la progresión del ciclo celular en el límite de G2 y la mitosis (Ferner y et al, Science, 277: 1495-1, 1997) . En ambos casos, la regulación de la actividad Cdk induce una detención del ciclo celular para prevenir que las células entren en mitosis en presencia de daños en el ADN o ADN no replicado.

Se ha informado acerca de diversos inhibidores de Chk1. Véase, por ejemplo, los documentos WO 05/066163, WO 04/063198, WO 03/093297 y WO 02/070494. Además, una serie de inhibidores de Chk1 de aminopirazol se divulgan en el documento WO 05/009435.

Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de inhibidores de Chk1 que sean inhibidores potentes de los puntos de control del ciclo celular que puedan actuar eficazmente como potenciadores de los agentes que dañan el ADN. La presente invención proporciona un nuevo compuesto de aminopirazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato de la sal, que es un potente inhibidor de Chk1. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, abroga potentemente una detención del ciclo celular mediada por Chk1 inducida por un tratamiento con agentes que dañan el ADN en cultivo tisular y en vivo. Además, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, de la presente invención proporciona también inhibición de Chk2, lo que puede ser beneficioso para el tratamiento del cáncer. Además, la falta de inhibición de otras proteínas quinasas determinadas, tales como CDK1, puede proporcionar un beneficio terapéutico al minimizar los efectos no deseados. Además, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, de la presente invención inhibe la proliferación celular de células cancerosas mediante un mecanismo dependiente de la inhibición Chk1.

La presente invención proporciona un nuevo compuesto de aminopirazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, que es un antagonista de Chk1. Dichos nuevos compuestos podrían abordar la necesidad de tratamientos seguros y efectivos contra el cáncer.

La presente invención proporciona un compuesto que es 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal. Las realizaciones preferentes son 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, sal de ácido fórmico de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, sal de cloruro de dihidrógeno de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo y sal de ácido metanosulfónico de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo y 5-[[5-[-[2- (3aminopropil) -6-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino] monohidrato monomesilato de 2-pirazinacarbonitrilo.

Como una realización particular, la presente invención proporciona el compuesto que es 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo.

La presente invención proporciona las sales de ácido fórmico, cloruro de diácido y ácido metanosulfónico de 5- (5- (2- (3aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo.

La presente invención proporciona también el compuesto que es 2-pirazinacarbonitrilo, 5-[[5-[-[2- (3-aminopropil) -6metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino] monohidrato monomesilato.

La presente invención proporciona 5-[[5-[-[2- (3-aminopropil) -6-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il] amino] monohidrato monomesilato de 2-pirazinacarbonitrilo en forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos en 28 ± 0, 02 = 12, 64, 21, 25 y 26, 15.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la sal, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal. Además, la presente invención proporciona también un procedimiento de tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, y radiación ionizante. Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1Hpirazol-3-ilamino ) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, y un agente de quimioterapia.

La presente invención proporciona el uso de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Además, la presente invención proporciona también el uso de 5- (5- (2- (3aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en el que dicho tratamiento comprende terapia de combinación con radiación ionizante. Además, la presente invención proporciona el uso de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer mediante terapia de combinación, en el que dicho tratamiento de terapia de combinación comprende la administración de dicho medicamento y la administración de uno o más agentes de quimioterapia al mismo paciente.

La presente invención proporciona 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, para su uso en terapia. La presente invención proporciona también 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal , para su uso en el tratamiento del cáncer. Además, la presente invención proporciona también 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, y radiación ionizante para su uso en terapia. Además, la presente invención proporciona 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, y un agente quimioterapéutico para su uso en terapia.

La presente invención proporciona 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal, para su uso en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la sal.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que es 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2carbonitrilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que es sal de ácido fórmico de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1Hpirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que es sal de cloruro de diácido de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6-metoxifenil) -1Hpirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, que es sal de ácido metanosulfónico de 5- (5- (2- (3-aminopropoxi) -6metoxifenil) -1H-pirazol-3-ilamino) pirazina-2-carbonitrilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, que es 5-[[5-[-[2- (3-aminopropil) -6-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino] monohidrato monomesilato de 2-pirazinacarbonitrilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es 5-[[5-[-[2- (3-aminopropil) -6-metoxifenil]-1H-pirazol-3-il]amino] monohidrato monomesilato de 2-pirazinacarbonitrilo en forma cristalina caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos en 28 ± 0, 02 = 12, 64, 21, 25 y 26, 15.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia.

11. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento del cáncer.

12. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en una combinación simultánea, separada o secuencial con radiación ionizante en el tratamiento del cáncer.

13. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en una combinación simultánea, separada o secuencial con un agente de quimioterapia en el tratamiento del cáncer.

14. Compuesto o sal para su uso según la reivindicación 13, en el que el agente quimioterapéutico está seleccionado de entre el grupo que consiste en 5-fluorouracilo, hidroxiurea, gemcitabina, metotrexato, pemetrexed, doxorrubicina, etopósido, cisplatino y taxol.

15. Compuesto o sal para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que el cáncer está seleccionado de entre el grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, mesotelioma, cáncer renal, y cáncer uterino.