Compuestos de tiadiazol y métodos de uso.
Compuesto de fórmula I
en la que:
Y es -N(R4)R5;
X es -N(R6);
R1 es heteroarilo;
R2, R4, R5 y R6 son cada uno H;
R3 es -(CR7R8)t(arilo) o -(CR7R8)t(heteroarilo);
R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C3;
en la que n es 1; m es 1; y t es 1;
en la que cada uno del arilo y heteroarilo anteriores está sustituido opcional e independientemente con 1-3sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo C1-C6,haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo o hidroxilo; o una sal, hidrato oestereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que el término "arilo" significa un anillo carbocíclico o sistema de anillos que contiene de 5 a 14átomos de anillo en el que al menos 1 anillo es aromático,
el término "heteroarilo" significa un grupo arilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos decarbono del anillo está sustituido por un heteroátomo, y
el término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo saturado o insaturado que forma al menos un anillo quetiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono de anillo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/037374.
Solicitante: AMGEN INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: Patent Operations M/S 28-2-C, One Amgen Center Drive THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: TASKER, ANDREW, DOMINGUEZ, CELIA, ZENG, QINGPING, VISWANADHAN,VELLARKAD N, YAO,GUOMIN, WOHLHIETER,GEORGE ERICH, RIDER,JAMES THOMAS, MONENSCHEIN,HOLGER, BOURBEAU,MATTHEW PAUL.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/433 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiadiazoles.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D417/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos de tiadiazol y métodos de uso La invención se refiere a compuestos de tiadiazol útiles para tratar enfermedades mediadas por proteína cinasa B (PKB) . La invención también se refiere al uso terapéutico de tales compuestos de tiadiazol y composiciones de los mismos en el tratamiento de estados patológicos asociados con crecimiento celular anómalo, cáncer, inflamación y trastornos metabólicos.
Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, AKT, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK3a; GSK31, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, MK2, MSK1, p38, PDGFR, PIK, PKB, PKA, PRAK, PRK2, PKC, PYK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.
AKT (también conocida como proteína cinasa B (PKB) o Rac-PK-beta) , y los productos de su familia genética, se han identificado como una serina/treonina proteína cinasa. Testa et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 1098310985; Lawlor et al., J. Cell Sci., 2001, 114, 2903-2910; Duan, Circ. Res., 2000, 86, 15-23. Actualmente, se conocen tres isoformas de PKB, PKBa (AKT1) , PKB1 (AKT2) y PKBy (AKT3) . Cheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9267-9271; Brodbeck, et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136. PKB media muchos efectos de IGF-1 y otros factores de crecimiento sobre el crecimiento tumoral y la inhibición de la apoptosis. Nicholson, et al, Cell. Signal, 2002, 14, 381-395. PKB desempeña un papel importante en la proliferación celular, la apoptosis y la respuesta a la insulina. Por estos motivos, la modulación de PKB es de interés en el tratamiento de tumorigénesis, proliferación celular anómala y diabetes.
La estructura molecular de las PKB comprende un sitio regulador próximo al extremo carboxilo terminal del polipéptido, un dominio catalítico con un bucle de activación que tiene una treonina y un dominio de homología a pleckstrina amino-terminal. El dominio de homología a pleckstrina permite el anclaje de la enzima a la membrana celular a través de la interacción con fosfolípidos, que desencadena la activación de las PKB. El papel del dominio de homología a pleckstrina requiere la fosforilación de fosfatidilinositol en la posición D-3 por medio de fosfatidilinositol 3-cinasa PI3K, una proteína con dominio SH2 que se asocia con receptores tirosina cinasa activados, particularmente IGF-1R. En particular, fosfoinositol-3-cinasa, cuando se activa mediante receptor tirosina cinasa, cataliza la síntesis de fosfoinositol-3, 4-difosfato y fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato. El dominio de homología a pleckstrina se une a 3-fosfoinositidos, que se sintetizan mediante PI3K tras estimulación mediante factores de crecimiento tales como factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1) . Kulik et al, MoI. Cell. Biol, 1997, 17, 1595-1606; Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630; Datta, et al. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927. La unión de lípidos al dominio de homología a pleckstrina promueve la translocación de PKB a la membrana plasmática. Se produce activación adicional de PKB mediante fosforilación por otra proteína cinasa, PDK1 en Thr308, Thr309 y Thr305 para las isoformas de PKB 1, 2 y 3, respectivamente. Una tercera etapa de activación está catalizada por una cinasa que fosforila Ser473, Ser474 o Ser472 en las colas C-terminales de PKB/AKT-1, 2 y 3 respectivamente. Se ha identificado que la actividad Ser473 cinasa está asociada con la membrana plasmática y no se debe a la actividad cinasa de PKB y PDK1. Hill et al, Current Biology, 2002, 12, 1251-1255; Hresko et al, J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622. El procedimiento produce la forma totalmente activada de PKB.
La activación de PKB también puede producirse inhibiendo la fosfatasa específica de D-3 fosfoinosítido, PTEN, que es una fosfatasa FYVE finger asociada a la membrana comúnmente inactivada en muchos cánceres, incluyendo el cáncer de próstata. Besson, et al, Eur. J. Biochem., 1999, 263, 605-611; Li, et al, Cancer Res., 1997, 57, 2124-2129.
El dominio catalítico de PKB es responsable de la fosforilación de serina o treonina en la proteína diana.
Una vez activada, PKB media varias funciones celulares incluyendo proliferación, crecimiento celular y promoción de la supervivencia. De manera intracoronaria, la transferencia del gen akt mediada por adenovirus en el corazón limita el tamaño del infarto tras lesión por isquemia-reperfusión in vivo. Miao et al, J. MoI Cell. Cardiol, 2000, 32, 23972402. Se ha notificado que la función antiapoptótica de PKB está mediada por su capacidad para fosforilar moléculas reguladoras de la apoptosis incluyendo BAD, caspasa 9, IKK- y factor de transcripción Forkhead, FKHRL1. Datta et al, en 2905. La señalización por PKB también está implicada en la regulación fisiológica del tamaño de los órganos (Verdu, et al., Nat. Cell Biol, 1999, 1, 500-506) , la homeostasis de la glucosa (Czech, et al, J. Biol. Chem., 1999, 274, 1865-1868) , el tono vasomotor (Luo, et al J. Clin. Invest. 1999, 106, 493-499) y la angiogénesis (Kureishi, et al, Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010) .
Aparecen manifestaciones de regulación de PKB alterada tanto en lesión como enfermedad, siendo el papel más importante en cáncer. La actividad cinasa de PKB se activa de manera constitutiva en tumores con mutación de PTEN, mutación de PI3 cinasa y sobreexpresión, y sobreexpresión de receptores tirosina cinasa. PKB también es un mediator de funciones celulares normales en respuesta a señalización por factores de crecimiento. Se encontró que la expresión del gen de AKT estaba amplificada en el 15% de los casos de carcinoma de ovario humano. Cheng, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 9267-9271. También se ha encontrado que AKT se sobreexpresaba en el 12% de los canceres pancreáticos. Cheng, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641. En particular, AKT-2 se sobreexpresaba en el 12% de los carcinomas de ovario y en el 50% de los tumores no diferenciados, lo que suguiere que PKB puede estar asociada con la agresividad del tumor. Bellacosa, et al, Int. J. Cancer, 1995, 64, 280-285. PKB también es un mediador de funciones celulares normales. Khwaja, Nature, 1999, 401, 33-34; Yuan, et al, Oncogene, 2000, 19, 2324-2330; Namikawa, et al, J Neurosci., 2000, 20, 2875-2886.
La dilucidación del papel de PKB en el aumento del crecimiento y la inhibición de la apoptosis es complicada debido a los muchos sustratos proteicos de PKB, incluyendo BAD, Forkhead (familia FOXO) , GSK3, tuberina (TSC2) , p27 Kip1, p70S6k, proteína cinasa C-, Forkhead en rabdomiosarcoma, Raf, proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc, glucógeno sintasa cinasa-3, mTOR y el receptor de andrógenos. Lin, et al, Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 2001, 98, 7200-7205; Blume-Jensen, et al, Nature 2001, 411, 355-365; Vivanco, et al, Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 489-501.
Las diversas PKB varían en su abundancia en diferentes tipos de células de mamíferos. Por ejemplo, PKB1 son especialmente abundantes en tejidos de alta respuesta a la insulina, incluyendo la grasa parda.
La modulación de PKB por moléculas pequeñas puede conseguirse identificando compuestos que se unen a y activan o inhiben una o más PKB. Cao et al., en la publicación estadounidense n.º 2004/0122016, publicada el 24 de junio de 2004, dan a conocer determinados derivados de tiofeno y análogos de tiofeno como inhibidores de proteína cinasas. En particular, la descripción aborda composiciones eficaces como inhibidores de proteína serina/treonina cinasa formadora de superhélice asociada a Rho (ROCK) , cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) , glucógeno sintasa cinasa (GSK) y miembros de la subfamilia AGC de proteína cinasas. Idem en 4. La subfamilia AGC de cinasas incluye proteína cinasa A (PKA) , PDK, p70S6K-1, p70S6K-2 y PKB. Idem.
Se ha notificado que la triciribina inhibe el crecimiento celular en células que sobreexpresan PBK1, células transformadas, y era eficaz a una concentración de 50 nM. Yang et al, Cancer Res., 2004, 64, 4394-4399.
En otro trabajo, la patente estadounidense n.º 3, 904, 756, expedida el 9 de septiembre de 1975, da a conocer nitroimidazoliltiadiazoles y oxadiazoles sustituidos como agentes antibacterianos y compuestos que promueven el crecimiento.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I
en la que:
5 Y es -N (R4) R5;
X es -N (R6) ;
R1 es heteroarilo;
R2, R4, R5 y R6 son cada uno H;
R3 es - (CR7R8) t (arilo) o - (CR7R8) t (heteroarilo) ;
10 R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y alquilo C1-C3;
en la que n es 1; m es 1; y t es 1;
en la que cada uno del arilo y heteroarilo anteriores está sustituido opcional e independientemente con 1-3
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo C1-C6,
15 haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo o hidroxilo; o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que el término “arilo” significa un anillo carbocíclico o sistema de anillos que contiene de 5 a 14
átomos de anillo en el que al menos 1 anillo es aromático,
el término “heteroarilo” significa un grupo arilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de
carbono del anillo está sustituido por un heteroátomo, y
20 el término “cicloalquilo” significa un hidrocarburo saturado o insaturado que forma al menos un anillo que
tiene desde 3 hasta 20 átomos de carbono de anillo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de
(S) -3- (3-fluoro-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina;
(S) -3- (3, 4-difluoro-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina;
25 (S) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina;
N- ( (S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina;
N- ( (S) -2-amino-3- (2-bromofenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina;
N- ( (S) -2-amino-3- (4-etilfenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina;
N- ( (S) -2-amino-3- (3, 5-difluorofenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina;
30 N- ( (S) -2-amino-3- (2-metoxifenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina;
(S) -3- (4-metoxi-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina;
(S) -3- (2-cloro-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina;
(S) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-3-o-tolil-propano-1, 2-diamina;
(S) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-3- (3-trifluorometil-fenil) -propano-1, 2-diamina;
35 (S) -3- (4-fluoro-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina;
(S) -3- (4-cloro-fenil) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-propano-1, 2-diamina; (S) -N-[5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -[1, 3, 4]tiadiazol-2-il]-3-m-tolil-propano-1, 2-diamina; N- ( (S) -2-amino-3- (3-bromofenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3-clorofenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-isopropilfenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-animo-3- (2, 4-diclorofenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3-p-tolilpropil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (naftalen-2-il) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (benzo[b]tiofen-3-il) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-clorofenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-trifluorometil) fenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (naftalen-2-il) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-isopropilfenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3, 4-diclorofenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (2, 4-diclorofenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-metoxifenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-bromofenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (3-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2
amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-metoxifenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3-metoxifenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (2, 4-diclorofenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-clorofenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (3, 5-difluorofenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3-m-tolilpropil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (1, 6-naftiridin-2-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (S) -2-amino-3- (4-bromofenil) propil) -5- (3-metil-1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- ( (2S, 3S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) butil) -5- (isoquinolin-6-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; y N- ( (2S, 3S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) butil) -5- (1H-indazol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina.
3. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1.
4. Composición según la reivindicación 3, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
5. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de cáncer.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer.
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