Compuestos de pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona como inhibidores de PI3K-alfa para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de la fórmula I

opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable,

además opcionalmente como un solvato, yademás opcionalmente como un hidrato del mismo, en donde

R1 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;

R2 es hidrógeno o alquilo;

R4 es alquilo;

R6 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9;

cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano,amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo,arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo, o heteroarilo y donde los cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, yheteroarilo, cada uno de ellos solo o como parte de otro grupo dentro de R9, están independientementeopcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi,haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino.

Compuestos de pirido[2, 3-d]pirimidin-7-ona como inhibidores de PI3K-alfa para el tratamiento del cáncer

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Los solicitantes reivindican la prioridad según 35 U.S.C. 119 (e) para la Solicitud provisional en tramitación con la presente, nº 60/911.160 presentada el 11 de abril de 2007.

Campo de la invención Esta invención se refiere al campo de las proteína cinasas y sus inhibidores. En particular, la invención se refiere a inhibidores de las rutas de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) , y a métodos de uso de los mismos.

Antecedentes La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3Ka) , una cinasa de lípidos con especificidad dual, está compuesta de una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza el ATP para fosforilar las PtdIns, PtdIns4P y PtdIns (4, 5) P2. El PTEN (fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato-3-fosfatasa) , un depresor tumoral que inhibe el crecimiento celular mediante múltiples mecanismos, puede desfosforilar el PIP3, el principal producto de PIK3CA. El PIP3, a su vez, es necesario para la traslocación de la proteína cinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las cinasas corriente arriba. El efecto de PTEN sobre la muerte celular está mediado por la ruta de PIK3CA/AKT1,

La PI3Ka ha sido implicada en el control de la reorganización citoesquelética, de la apoptosis, del tráfico vesicular, de los procesos de proliferación y diferenciación. El aumento del número de copias y de la expresión de PIK3CA o de mutaciones de activación en la subunidad catalítica p110a de PI3KCA se asocian con una serie de tumores malignos tales como el cáncer de ovario (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34) , cáncer de cuello uterino, cáncer de mama (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224) , cáncer colorrectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654) , cáncer endometrial (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673) , carcinomas gástricos (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480) , carcinoma hepatocelular (Lee et al., id.) , cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Masion et al., Am J) , carcinoma de tiroides (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693) , leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066) , leucemia mielógena crónica (CML) (Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) , y glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra) . El documento WO 96/34867 describe 6-aril-pirido[2, 3-d]pirimidinas y su uso como inhibidores de las proteína tirosina cinasas. El documento WO 2005/105801 describe pirido[2, 3-D]pirimidin-7-onas sustituidas con pirrolilo y su uso como agentes terapéuticos.

A la vista del importante papel de la PI3Ka en procesos biológicos y en enfermedades, son deseables los inhibidores de esta proteína cinasa.

Compendio de la invención

El siguiente texto solamente resume ciertos aspectos de la invención y no pretende ser de naturaleza limitante. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen más completamente más adelante. En el caso de discrepancia entre la descripción expresa de esta memoria descriptiva y las referencias incorporadas como referencia, predominará la descripción expresa de esta memoria descriptiva.

La invención proporciona compuestos que inhiben, regulan, y/o modulan la PI3K que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, en los seres humanos. Esta invención proporciona también métodos para preparar el compuesto, dichos compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en los seres humanos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

Un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I:

opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo, en donde R1 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;

R2 es hidrógeno o alquilo;

R4 es alquilo;

R6 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9;

cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo, o heteroarilo y donde los cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cada uno de ellos solo o como parte de otro grupo dentro de R9, están independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3,

o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino.

En un segundo aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I opcionalmente como una sal, solvato, y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, se describe aquí un método de inhibición de la PI3K, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de la fórmula I o un isómero individual del mismo, opcionalmente como una sal, solvato, y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, o poner en contacto una célula con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o de un isómero individual del mismo y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto se describe aquí un método de inhibición de la actividad in vivo de PI3Ka, comprendiendo el método administrar a un paciente una cantidad eficaz inhibidora de PI3Ka de un compuesto de la fórmula I o de un isómero individual del mismo, opcionalmente como una sal, solvato, y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, o administrar una composición farmacéutica del mismo.

En un quinto aspecto, la invención proporciona un compuesto del primer aspecto de la invención opcionalmente como una sal, solvato, y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en medicina.

En un sexto aspecto, la invención se dirige a un compuesto del primer aspecto de la invención opcionalmente como una sal, solvato, y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del cáncer. En una realización, dicho uso es en combinación con uno o más tratamientos seleccionados entre cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia de yodo radiactivo, y radiación.

Un séptimo aspecto de la invención se dirige a un procedimiento para preparar un un compuesto del primer aspecto de la invención, que comprende:

(a) hacer reaccionar un intermedio de la fórmula 1: en la que R1, R2, y R4 son como se definen en el primer aspecto de la invención; con un intermedio de la fórmula R6Sn (n-Bu) 3 o R6B (OH) 2 donde R6 y R9 son como se definen en el primer aspecto de la invención, para dar un compuesto de la fórmula I:

(b) opcionalmente modificar además uno de los grupos R1, R2, R4, y R6; y

(c) opcionalmente formar una sal, solvato, y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Abreviaturas y definiciones Las siguientes abreviaturas y términos tienen en todo el texto el significado indicado:

Abreviatura Significado

Ac acetilo

br ancho

ºC grados Celsius

c- ciclo

CBZ CarboBenZoxi = benciloxicarbonilo

d doblete

dd doblete de doblete

dt doblete de triplete

DBU 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCM diclorometano

DIEA N, N-diisopropiletilamina

DME 1, 2-dimetoxietano

DMF N, N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

dppf 1, 1'-bis (difenilfosfano) ferroceno

EI Ionización por impacto de electrones

EtOAc acetato de etilo

g gramo (s)

h hora (s)

HPLC cromatografía de líquidos de alta presión

L litro (s)

M... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo, en donde R1 es heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;

R2 es hidrógeno o alquilo;

R4 es alquilo;

R6 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos R9;

cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo, o heteroarilo y donde los cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cada uno de ellos solo o como parte de otro grupo dentro de R9, están independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros donde el heterocicloalquilo comprende un heteroátomo que es -O-; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R6 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R9; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R9; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R6 es pirazolilo, imidazolilo, o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R9; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R6 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos R9; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

7. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en el que R2 es hidrógeno; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

8. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en el que R2 es etilo o metilo; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8, en el que R4 es metilo; donde el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente como un solvato, y además opcionalmente como un hidrato del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de

Nombre

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8- (tetrahidrofuran-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8-[ (3S) -tetrahidrofuran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8-[ (3R) -tetrahidrofuran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8- (tetrahidro-2H-piran-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8-[ (3S) -tetrahidro-2H-piran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-6- (1H-pirazol-5-il) -8-[ (3R) -tetrahidro-2H-piran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (tetrahidrofuran-3-il) -6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3S) -tetrahidrofuran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3R) -tetrahidrofuran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -6- (1, 3-tiazo (-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3S) -tetrahidro-2H-piran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3R) -tetrahidro-2H-piran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-2-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8- (tetrahidrofuran-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8-[ (3S) -tetrahidrofuran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8-[ (3R) -tetrahidrofuran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-3-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8-[ (3S) -tetrahidro-2H-piran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-6- (1H-imidazol-2-il) -4-metil-8-[ (3R) -tetrahidro-2H-piran-3-il]pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (tetrahidrofuran-3-il) -6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3S) -tetrahidrofuran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3R) -tetrahidrofuran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona;

2-amino-4-metil-8-[ (3S]-tetrahidro-2H-piran-3-il]-6- (1, 3-tiazol-5-il) pirido[2, 3-d]pirimidin-7 (8H) -ona; y

2-amino-4-metil-8-