Compuestos de nicotinamida sustituidos y su utilización en medicamentos.

Compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,

donde

n ≥

0, 1 o 2;

p ≥ 0 o 1;

q ≥ 0 o 1;

R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6),cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o

cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltipleo no sustituido;

R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3,alquilo(C1-6);

con la condición de que,

cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0,entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y

cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo; incluyendoel concepto "alquilo(C1-6)" grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, e incluyendo el concepto"cicloalquilo" y "cicloalquilo(C3-10)" hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos,en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros ode un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamentecompatibles.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/007633.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: KAULARTZ, DAGMAR, SCHRODER, WOLFGANG, SCHIENE,KLAUS, BAHRENBERG,GREGOR, MERLA,BEATRIX, FRANK,ROBERT, KUHNERT,SVEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/33 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
  • A61P25/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
  • C07D213/82 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de nicotinamida sustituidos y su utilización en medicamentos La presente invención se refiere a derivados de nicotinamida sustituidos, a su procedimiento de producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su utilización para la producción de medicamentos.

El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Una característica fisiopatológica del dolor crónico consiste en la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende básicamente de la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heterómeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de éstas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, con ello, a una disminución de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23 (18) : 7227-36) . De igual forma, se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, tiene un efecto analgésico en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460 (2-3) : 109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369 (4) : 382-390) . Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular de dolor seleccionado de entre dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3) : 93-103) , en particular del dolor neuropático e inflamatorio.

Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es una diana adecuada para la terapia de muchas otras afecciones, por ejemplo migrañas (US2002/012877) , trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6) : 737-748) , estados de ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14 (1) : 282-92) , epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4) : 457-469) e incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058) . El documento WO 2005 023802 da a conocer compuestos de nicotinamida que pueden ser utilizados para el tratamiento del dolor.

Así, un objeto de la presente invención es proponer nuevos compuestos que sean especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de nicotinamida sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.

Un objeto de la presente invención son los compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,

donde 40 n = 0, 1 o 2;

p = 0 o 1;

q = 0 o 1;

R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C310) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R2 representa H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-10) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo (C1-6) , CF3, OCF3, SCF3, alquilo (C1-6) ;

con la condición de que,

cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y

cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo;

en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

En relación con “fenilo”, “feniloxi”, “bencilo”, “benciloxi”, “alquilarilo”, el concepto incluye en cada caso tanto la estructura no sustituida como la estructura sustituida con F, Cl, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 y CH3.

En el sentido de esta invención, la expresión “alquilo (C1-6) ” comprende grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, de cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 6 átomos de C, es decir, alcanilos (C1-6) , alquenilos (C2-6) y alquinilos (C2-6) . Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH2CH=CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C:CH, -C:C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo. El metilo, el etilo y el terc-butilo son especialmente ventajosos.

Para los fines de esta invención, la expresión “cicloalquilo” o “cicloalquilo (C3-10) ” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, pudiendo estos hidrocarburos ser saturados o insaturados (pero no aromáticos) , sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, y pudiendo estar puenteado o no puenteado. Ventajosamente, el cicloalquilo (C3-8) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[3.3.1]heptanilo y adamantilo.

El concepto “heterociclilo” comprende cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a ocho miembros de anillo donde uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O. Resultan ventajosos los grupos heterociclilo del grupo consistente en tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.

En el sentido de esta invención, la expresión “arilo” se refiere a hidrocarburos aromáticos de hasta 14 miembros de anillo, entre otros fenilos y naftilos. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, que en caso dado contienen uno o dos heteroátomos del grupo consistente en O, N y S. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes para arilo ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.

La expresión “heteroarilo” se refiere a un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1, y en caso dado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos. Estos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y el heterociclo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,

5 donde

n = 0, 1 o 2;

p = 0 o 1;

q = 0 o 1;

10 R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R2 representa H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) o

cicloalquilo (C3-10) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

15 R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo (C1-6) , CF3, OCF3, SCF3,

alquilo (C1-6) ;

con la condición de que,

20 cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y

cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo; incluyendo

el concepto “alquilo (C1-6) ” grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, e incluyendo el concepto

“cicloalquilo” y “cicloalquilo (C3-10) ” hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos,

25 en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente

compatibles.

2. Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1, donde

los conceptos “sustituido con alquilo”, “sustituido con heterociclilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la

30 sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) -OH, alquilo (C1-6) , N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) -OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , S-bencilo, O-alquilo (C1-6) , OH, O-alquil (C1-6) -OH,

=O, O-bencilo, C (=O) alquilo (C1-6) , CO2H, CO2-alquilo (C1-6) , fenilo, fenoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o

bencilo; y

los conceptos “sustituido con arilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) -OH, N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) -OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , OH, Oalquilo (C1-6) , O-alquil (C1-6) -OH, C (=O) alquilo (C1-6) , C (=O) NHalquilo (C1-6) ; o-piridilo, C (=O) -arilo; C (=O) -Nmorfolina; C (=O) -piperidina; (C=O) -pirrolidina; (C=O) -piperazina; NHSO2alquilo (C1-6) , NHCOalquilo (C1-6) , CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2-alquilo (C1-6) , OCF3, SCF3, CF3,

alquilo (C1-6) , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo o furilo.

3. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque p y q son iguales a 1.

4. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 representa terc-butilo; fenilo, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

5. Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 representa ciclohexilo o fenilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, CH3, Cl, Br, CF3, OCH3, SCF3 u OCF3; piridilo, tienilo o furilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CH3.

6. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R2 representa CH3 o H, en particular H.

7. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H o CH3, en particular H.

8. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque n es igual a 0 o 1, de forma especialmente preferente 0.

9. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R3 representa arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente R3 representa fenilo no sustituido o sustituido con CF3 o CH3.

10. Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1 del siguiente grupo:

1. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (piridin-2-ilmetil) nicotinamida

2. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (piridin-4-ilmetil) nicotinamida

3. N- (3-fluorofenetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

4. N-metil-N- (3-metilbencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

5. N- (4-metilbencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

6. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (2- (trifluorometil) bencil) nicotinamida

7. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (piridin-3-ilmetil) nicotinamida

8. N- (3, 5-difluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

9. N-metil-N-fenetil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

10. N- (3-metoxibencil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

11. N- (2-fluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

12. N- (3, 4-difluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

13. N- (3-bromobencil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

14. N- (2-metoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

15. N- (3-fluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

16. N- (furan-2-ilmetil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

17. N- (4-metoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

18. N- (2-clorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

19. N- (3, 4-diclorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

20. N- (4-fluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

21. N- (2-metoxifenetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

22. N- (2, 6-difluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

23. N- (2-metilbencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

24. N- (3, 5-dimetoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

25. N- (3-clorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

26. N- (2, 4-diclorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

29. N- (4-clorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

30. N- (2, 3-diclorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

31. N- (4-bromobencil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

32. N- ( (1, 3-dioxolan-2-il) metil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

33. N-bencil-N-metil-2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

34. N- (piridin-2-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

35. N- (piridin-4-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

36. N- (tiofen-2-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

37. N- (3-fluorofenetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

38. N-metil-N- (3-metilbencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

39. N- (furan-2-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

40. N- (piridin-3-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

41. N- (3, 5-difluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

42. N- (3-metoxibencil) -N-metil-2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

43. N- (2-fluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

44. N- (3-metilbencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

45. N- (3, 4-difluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

46. N- (3-bromobencil) -N-metil-2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

47. N- (4-metoxibencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

48. N- (2-clorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

49. N- (4-fluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

50. N- (3, 5-dimetoxibencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

51. N- (3-clorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida

52. 2- (2-tosiletiltio) -N- (3- (trifluorometil) bencil) nicotinamida

54. N-bencil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

55. N-bencil-N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

56. N- (ciclohexilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

57. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (1- (3- (trifluorometil) fenil) etil) nicotinamida

58. N- (2-ciclohexiletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

59. 2- (2- (ciclohexiltio) etiltio) -N- (tiofen-2-ilmetil) nicotinamida

60. N- (neopentil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

61. N- (5-metilfuran-2-ilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

62. N- (furan-2-ilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

63. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) nicotinamida

64. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (4- (trifluorometiltio) bencil) nicotinamida

65. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (3-tolilmetil) nicotinamida

66. (R) -N- (1-ciclohexiletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

67. N- (1- (3, 4-dimetilfenil) etil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

68. N- (1-tiofen-2-iletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

69. N- (1- (3, 5-dimetilfenil) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

70. N- (ciclohexilmetil) -2- (2- (3-trifluorometil-fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

71. (S) -N- (1-ciclohexiletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

72. N- (1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

73. N- (tiofen-2-ilmetil) -2- (2- (3- (trifluorometil) feniltio) etiltio) nicotinamida

74. N- (ciclopentilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

75. N- (ciclobutilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

76. N- ( (1, 4-dioxan-2-il) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

77. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (4- (piridin-2-iloxi) bencil) nicotinamida

78. N- (2-metilbutil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

79. N- (2-etilbutil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

80. N- (ciclopropilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

81. N- (3- (2-metoxietoxi) propil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

82. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (1- (4- (trifluorometiltio) fenil) etil) nicotinamida

83. N- (3- (1H-pirazol-1-il) bencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

84. N- ( (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

85. N- (4-fenoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

86. N- ( ( (1R, 2S, 5R) -6, 6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) -etiltio) nicotinamida

87. N- (tiofen-2-ilmetil) -2- (2- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

88. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (3- (trifluorometil) bencil) nicotinamida

93. N-isobutil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida

94. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-tetrahidropiranilmetil) nicotinamida

95. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (5-metil-2-tienil) metil]nicotinamida

96. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (4-metil-2-tienil) metil]nicotinamida

97. N- (1-adamantilmetil) -2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]nicotinamida

98. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (3-morfolinfenil) metil]nicotinamida

99. 2-[2- (4-clorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

100. 2-[2- (4-fluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

101. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[3- (trifluorometoxi) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida

102. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[4- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida

103. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[4- (trifluorometoxi) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida

104. 2-[2- (m-tolilsulfonil) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

105. 2-[2- (m-toliltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

106. 2-[2- (3-fluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

107. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (3, 3-dimetilbutil) nicotinamida

108. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-benzotiofenilmetil) nicotinamida

109. 2-[2- (feniltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

110. 2-[2- (bencenosulfinil) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

111. 2- (2-ciclohexilsulfoniletiltio) -N- (2-tienilmetil) nicotinamida

112. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[[2- (trifluorometil) fenil]tio]etiltio]nicotinamida

113. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[2- (trifluorometil) fenil]sulfiniletiltio]nicotinamida

114. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[2- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida

115. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (5-cloro-2-tienil) metil]nicotinamida

116. 2-[2- (2-fluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

117. 2-[2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

118. 2-[2- (3-metoxifenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

119. 2-[2- (4-metoxifenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

120. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (4-tetrahidrotiopiranilmetil) nicotinamida

121. 2-[2- (4-etilfenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

122. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[[4- (trifluorometil) fenil]tio]etiltio]nicotinamida

123. 2-[2- (o-toliltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

124. 2-[2-[ (3-fluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

125. 2-[2-[ (3, 4-difluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

126. 2-[2-[ (2, 4-difluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

127. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[2- (2-tienil) etil]nicotinamida

128. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-fenilnicotinamida

129. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (3-fenilpropil) nicotinamida

130. 2-[2- (3, 4-difluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

131. 2-[2- (2, 4-difluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

132. 2-[2-[ (2-fluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

133. 2-[2-[ (4-fluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

134. 2-[2-[ (4-clorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

135. 2-[2- (p-toliltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

136. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-isopentilnicotinamida

137. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-ciclopropiletil) nicotinamida

138. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-ciclopentiletil) nicotinamida

139. N- (3, 3-dimetilbutil) -2-[2- (3- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida

140. N- (ciclopentilmetil) -2-[2-[3- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida

141. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-6-metil-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

142. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-tienilmetil) -6- (trifluorometil) nicotinamida

143. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-6-fluor-N- (2-tienilmetil) nicotinamida

144. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (3-metilciclohexil) metil]nicotinamida

145. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (cicloheptilmetil) nicotinamida

146. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (2-metilciclohexil) metil]nicotinamida

147. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-

 

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