Compuestos de nicotinamida sustituidos y su utilización en medicamentos.
Compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,
donde
n ≥
0, 1 o 2;
p ≥ 0 o 1;
q ≥ 0 o 1;
R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6),cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o
cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltipleo no sustituido;
R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3,alquilo(C1-6);
con la condición de que,
cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0,entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y
cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo; incluyendoel concepto "alquilo(C1-6)" grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, e incluyendo el concepto"cicloalquilo" y "cicloalquilo(C3-10)" hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos,en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros ode un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamentecompatibles.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/007633.
Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.
Inventor/es: KAULARTZ, DAGMAR, SCHRODER, WOLFGANG, SCHIENE,KLAUS, BAHRENBERG,GREGOR, MERLA,BEATRIX, FRANK,ROBERT, KUHNERT,SVEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/33 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
- A61P25/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
- C07D213/82 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos de nicotinamida sustituidos y su utilización en medicamentos La presente invención se refiere a derivados de nicotinamida sustituidos, a su procedimiento de producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su utilización para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Una característica fisiopatológica del dolor crónico consiste en la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende básicamente de la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heterómeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de éstas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, con ello, a una disminución de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23 (18) : 7227-36) . De igual forma, se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, tiene un efecto analgésico en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460 (2-3) : 109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369 (4) : 382-390) . Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular de dolor seleccionado de entre dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3) : 93-103) , en particular del dolor neuropático e inflamatorio.
Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es una diana adecuada para la terapia de muchas otras afecciones, por ejemplo migrañas (US2002/012877) , trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6) : 737-748) , estados de ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14 (1) : 282-92) , epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4) : 457-469) e incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058) . El documento WO 2005 023802 da a conocer compuestos de nicotinamida que pueden ser utilizados para el tratamiento del dolor.
Así, un objeto de la presente invención es proponer nuevos compuestos que sean especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de nicotinamida sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Un objeto de la presente invención son los compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,
donde 40 n = 0, 1 o 2;
p = 0 o 1;
q = 0 o 1;
R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C310) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R2 representa H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-10) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo (C1-6) , CF3, OCF3, SCF3, alquilo (C1-6) ;
con la condición de que,
cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y
cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo;
en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
En relación con “fenilo”, “feniloxi”, “bencilo”, “benciloxi”, “alquilarilo”, el concepto incluye en cada caso tanto la estructura no sustituida como la estructura sustituida con F, Cl, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 y CH3.
En el sentido de esta invención, la expresión “alquilo (C1-6) ” comprende grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, de cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 6 átomos de C, es decir, alcanilos (C1-6) , alquenilos (C2-6) y alquinilos (C2-6) . Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH2CH=CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH-C:CH, -C:C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo. El metilo, el etilo y el terc-butilo son especialmente ventajosos.
Para los fines de esta invención, la expresión “cicloalquilo” o “cicloalquilo (C3-10) ” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, pudiendo estos hidrocarburos ser saturados o insaturados (pero no aromáticos) , sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, y pudiendo estar puenteado o no puenteado. Ventajosamente, el cicloalquilo (C3-8) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[3.3.1]heptanilo y adamantilo.
El concepto “heterociclilo” comprende cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a ocho miembros de anillo donde uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O. Resultan ventajosos los grupos heterociclilo del grupo consistente en tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
En el sentido de esta invención, la expresión “arilo” se refiere a hidrocarburos aromáticos de hasta 14 miembros de anillo, entre otros fenilos y naftilos. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, que en caso dado contienen uno o dos heteroátomos del grupo consistente en O, N y S. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes para arilo ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
La expresión “heteroarilo” se refiere a un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1, y en caso dado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos. Estos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y el heterociclo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,
5 donde
n = 0, 1 o 2;
p = 0 o 1;
q = 0 o 1;
10 R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R2 representa H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo (C1-6) o
cicloalquilo (C3-10) , en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
15 R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo (C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo (C1-6) , CF3, OCF3, SCF3,
alquilo (C1-6) ;
con la condición de que,
20 cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y
cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo; incluyendo
el concepto “alquilo (C1-6) ” grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, e incluyendo el concepto
“cicloalquilo” y “cicloalquilo (C3-10) ” hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos,
25 en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
2. Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1, donde
los conceptos “sustituido con alquilo”, “sustituido con heterociclilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la
30 sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) -OH, alquilo (C1-6) , N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) -OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , S-bencilo, O-alquilo (C1-6) , OH, O-alquil (C1-6) -OH,
=O, O-bencilo, C (=O) alquilo (C1-6) , CO2H, CO2-alquilo (C1-6) , fenilo, fenoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o
bencilo; y
los conceptos “sustituido con arilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) -OH, N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) -OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , OH, Oalquilo (C1-6) , O-alquil (C1-6) -OH, C (=O) alquilo (C1-6) , C (=O) NHalquilo (C1-6) ; o-piridilo, C (=O) -arilo; C (=O) -Nmorfolina; C (=O) -piperidina; (C=O) -pirrolidina; (C=O) -piperazina; NHSO2alquilo (C1-6) , NHCOalquilo (C1-6) , CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2-alquilo (C1-6) , OCF3, SCF3, CF3,
alquilo (C1-6) , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo o furilo.
3. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque p y q son iguales a 1.
4. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 representa terc-butilo; fenilo, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
5. Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 representa ciclohexilo o fenilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, CH3, Cl, Br, CF3, OCH3, SCF3 u OCF3; piridilo, tienilo o furilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CH3.
6. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R2 representa CH3 o H, en particular H.
7. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H o CH3, en particular H.
8. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque n es igual a 0 o 1, de forma especialmente preferente 0.
9. Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R3 representa arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente R3 representa fenilo no sustituido o sustituido con CF3 o CH3.
10. Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1 del siguiente grupo:
1. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (piridin-2-ilmetil) nicotinamida
2. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (piridin-4-ilmetil) nicotinamida
3. N- (3-fluorofenetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
4. N-metil-N- (3-metilbencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
5. N- (4-metilbencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
6. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (2- (trifluorometil) bencil) nicotinamida
7. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (piridin-3-ilmetil) nicotinamida
8. N- (3, 5-difluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
9. N-metil-N-fenetil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
10. N- (3-metoxibencil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
11. N- (2-fluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
12. N- (3, 4-difluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
13. N- (3-bromobencil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
14. N- (2-metoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
15. N- (3-fluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
16. N- (furan-2-ilmetil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
17. N- (4-metoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
18. N- (2-clorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
19. N- (3, 4-diclorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
20. N- (4-fluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
21. N- (2-metoxifenetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
22. N- (2, 6-difluorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
23. N- (2-metilbencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
24. N- (3, 5-dimetoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
25. N- (3-clorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
26. N- (2, 4-diclorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
29. N- (4-clorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
30. N- (2, 3-diclorobencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
31. N- (4-bromobencil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
32. N- ( (1, 3-dioxolan-2-il) metil) -N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
33. N-bencil-N-metil-2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
34. N- (piridin-2-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
35. N- (piridin-4-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
36. N- (tiofen-2-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
37. N- (3-fluorofenetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
38. N-metil-N- (3-metilbencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
39. N- (furan-2-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
40. N- (piridin-3-ilmetil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
41. N- (3, 5-difluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
42. N- (3-metoxibencil) -N-metil-2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
43. N- (2-fluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
44. N- (3-metilbencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
45. N- (3, 4-difluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
46. N- (3-bromobencil) -N-metil-2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
47. N- (4-metoxibencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
48. N- (2-clorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
49. N- (4-fluorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
50. N- (3, 5-dimetoxibencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
51. N- (3-clorobencil) -2- (2-tosiletiltio) nicotinamida
52. 2- (2-tosiletiltio) -N- (3- (trifluorometil) bencil) nicotinamida
54. N-bencil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
55. N-bencil-N-metil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
56. N- (ciclohexilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
57. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (1- (3- (trifluorometil) fenil) etil) nicotinamida
58. N- (2-ciclohexiletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
59. 2- (2- (ciclohexiltio) etiltio) -N- (tiofen-2-ilmetil) nicotinamida
60. N- (neopentil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
61. N- (5-metilfuran-2-ilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
62. N- (furan-2-ilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
63. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) nicotinamida
64. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (4- (trifluorometiltio) bencil) nicotinamida
65. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (3-tolilmetil) nicotinamida
66. (R) -N- (1-ciclohexiletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
67. N- (1- (3, 4-dimetilfenil) etil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
68. N- (1-tiofen-2-iletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
69. N- (1- (3, 5-dimetilfenil) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
70. N- (ciclohexilmetil) -2- (2- (3-trifluorometil-fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
71. (S) -N- (1-ciclohexiletil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
72. N- (1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
73. N- (tiofen-2-ilmetil) -2- (2- (3- (trifluorometil) feniltio) etiltio) nicotinamida
74. N- (ciclopentilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
75. N- (ciclobutilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
76. N- ( (1, 4-dioxan-2-il) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
77. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (4- (piridin-2-iloxi) bencil) nicotinamida
78. N- (2-metilbutil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
79. N- (2-etilbutil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
80. N- (ciclopropilmetil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
81. N- (3- (2-metoxietoxi) propil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
82. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (1- (4- (trifluorometiltio) fenil) etil) nicotinamida
83. N- (3- (1H-pirazol-1-il) bencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
84. N- ( (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
85. N- (4-fenoxibencil) -2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
86. N- ( ( (1R, 2S, 5R) -6, 6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il) metil) -2- (2- (fenilsulfonil) -etiltio) nicotinamida
87. N- (tiofen-2-ilmetil) -2- (2- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
88. 2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) -N- (3- (trifluorometil) bencil) nicotinamida
93. N-isobutil-2- (2- (fenilsulfonil) etiltio) nicotinamida
94. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-tetrahidropiranilmetil) nicotinamida
95. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (5-metil-2-tienil) metil]nicotinamida
96. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (4-metil-2-tienil) metil]nicotinamida
97. N- (1-adamantilmetil) -2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]nicotinamida
98. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (3-morfolinfenil) metil]nicotinamida
99. 2-[2- (4-clorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
100. 2-[2- (4-fluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
101. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[3- (trifluorometoxi) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
102. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[4- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
103. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[4- (trifluorometoxi) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
104. 2-[2- (m-tolilsulfonil) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
105. 2-[2- (m-toliltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
106. 2-[2- (3-fluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
107. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (3, 3-dimetilbutil) nicotinamida
108. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-benzotiofenilmetil) nicotinamida
109. 2-[2- (feniltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
110. 2-[2- (bencenosulfinil) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
111. 2- (2-ciclohexilsulfoniletiltio) -N- (2-tienilmetil) nicotinamida
112. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[[2- (trifluorometil) fenil]tio]etiltio]nicotinamida
113. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[2- (trifluorometil) fenil]sulfiniletiltio]nicotinamida
114. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[2- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
115. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (5-cloro-2-tienil) metil]nicotinamida
116. 2-[2- (2-fluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
117. 2-[2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
118. 2-[2- (3-metoxifenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
119. 2-[2- (4-metoxifenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
120. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (4-tetrahidrotiopiranilmetil) nicotinamida
121. 2-[2- (4-etilfenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
122. N- (2-tienilmetil) -2-[2-[[4- (trifluorometil) fenil]tio]etiltio]nicotinamida
123. 2-[2- (o-toliltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
124. 2-[2-[ (3-fluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
125. 2-[2-[ (3, 4-difluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
126. 2-[2-[ (2, 4-difluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
127. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[2- (2-tienil) etil]nicotinamida
128. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-fenilnicotinamida
129. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (3-fenilpropil) nicotinamida
130. 2-[2- (3, 4-difluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
131. 2-[2- (2, 4-difluorofenil) sulfoniletiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
132. 2-[2-[ (2-fluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
133. 2-[2-[ (4-fluorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
134. 2-[2-[ (4-clorofenil) tio]etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
135. 2-[2- (p-toliltio) etiltio]-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
136. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-isopentilnicotinamida
137. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-ciclopropiletil) nicotinamida
138. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (2-ciclopentiletil) nicotinamida
139. N- (3, 3-dimetilbutil) -2-[2- (3- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
140. N- (ciclopentilmetil) -2-[2-[3- (trifluorometil) fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
141. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-6-metil-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
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143. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-6-fluor-N- (2-tienilmetil) nicotinamida
144. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (3-metilciclohexil) metil]nicotinamida
145. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N- (cicloheptilmetil) nicotinamida
146. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-[ (2-metilciclohexil) metil]nicotinamida
147. 2-[2- (bencenosulfonil) etiltio]-N-
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