Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2.

Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

A es un fenilo o piridilo;

B es fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un grupo α seleccionado de halógeno, alquiloC1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, alquinilo C2-6, alcanoílo C1-5, cicloalquilo C3-7, heteroarilo opcionalmentesustituido con grupos alquilo C1-4, arilo, aralcoxi C7-10, arilcarbonilo, alquiltio C1-4 y di-(alquil C1-6)amino(alquilo C1-6), odos grupos adyacentes α pueden unirse juntos para formar una cadena de propileno;

E es 1,4-fenileno sin sustituir;

X es CH2 o O;

R1 es halógeno, haloalquilo C1-4, ciano o aminocarbonilo;

R2 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano o aminocarbonilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; o R3 y R4 se unen juntos para formar una cadena dealquileno C2-6; y

R5 es -CO2H o -C(≥O)-NH-SO2R6, en la que R6 es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno oun heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de S, O y N y estandoopcionalmente sustituido con al menos un halógeno.

Compuestos de fenil o piridilamida como antagonistas de la prostaglandina E2

Campo técnico La presente invención se refiere a novedosos compuestos de aril o heteroarilamida y a su uso en terapia. Estos compuestos son útiles como antagonistas de receptores de la prostaglandina E2, y así son útiles para el tratamiento de dolor e inflamación y otros trastornos relacionados con la inflamación, tales como artritis, y en el tratamiento de trastornos o afecciones médicas seleccionados de dolor, enfermedades inflamatorias y similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.

Técnica anterior

Las prostaglandinas son mediadores de dolor, fiebre y otros síntomas asociados a inflamación. La prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide predominante detectado en afecciones de inflamación. Además, también participa en diversas afecciones fisiológicas y/o patológicas tales como hiperalgesia, contracción uterina, perístasis digestiva, insomnio, supresión de la secreción de ácidos gástricos, tensión arterial, función plaquetaria, metabolismo de los huesos, angiogénesis o similares.

Se han clonado cuatro subtipos de receptores de PGE2 (EP1, EP2, EP3 y EP4) que muestran diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP4, un receptor acoplado a Gs, estimula la producción de AMPc y está distribuido en una amplia variedad de tejido, sugiriendo una función importante en eventos biológicos mediados por PGE2.

Ciertos compuestos de la presente invención se desvelan generalmente en los documentos WO98/45268 y EP-A1229034 como inhibidores de PDE4, en el documento WO03/16254 como antagonistas de receptores EP4, en el documento WO00/64876 como ligantes de receptores de ligandos de PPAR y en el documento DE2500157 (US4221815) y el documento DE2706977 (US4181658) como agentes antidiabéticos. El documento WO00/20371

describe una familia de antagonistas de receptores de PGE que se diferencia de los presentes compuestos por tener un patrón de sustitución en orto en el anillo de fenilo. El documento WO01/57036 describe una serie de inhibidores de PDE4 de nicotinamida.

La invención trata el problema de proporcionar moduladores de receptores EP4 (por ejemplo, agonistas y

antagonistas) que tienen actividades moduladoras de receptores EP4 mejoradas (por ejemplo, actividad agonista o antagonista) . En particular, se refiere a la provisión de antagonistas de receptores EP4 útiles en terapia, particularmente para el tratamiento de dolor y afecciones de inflamación.

Breve divulgación de la invención Ahora se ha encontrado que compuestos de aril o heteroarilamida son agonistas selectivos de receptores EP4 con actividad analgésica por administración sistémica.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, buena distribución,

buena solubilidad, baja afinidad de unión por proteínas, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.

La presente invención proporciona un compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que 55 A es un fenilo o piridilo; B es fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un grupo ! seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, alquinilo C2-6, alcanoílo C1-5, cicloalquilo C3-7, heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-4, arilo, aralcoxi C7-10, arilcarbonilo, alquiltio C1-4 y di- (alquil C1-6) amino (alquilo C1-6) , o dos grupos adyacentes ! pueden unirse juntos para formar una cadena de propileno;

E es 1, 4-fenileno sin sustituir; 5 X es CH2 o O;

R1 es halógeno, haloalquilo C1-4, ciano o aminocarbonilo;

R2 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano o aminocarbonilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; o R3 y R4 se unen juntos para formar una cadena de alquileno C2-6; y

R5 es -CO2H o -C (=O) -NH-SO2R6, en la que R6 es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de S, O y N y estando opcionalmente sustituido con al menos un halógeno.

Por tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) 20 anterior y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.

Además, la invención proporciona el compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica que lo comprende para su uso en un procedimiento para tratar una condición de enfermedad mediada por prostaglandina en un sujeto mamífero.

Incluso además, la invención proporciona un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que A, B, E y R1-R4 son como se definen para la fórmula (I) anterior, y Ra es alquilo C1-6 o aralquilo C7-12. Todavía adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (III) :

en la que A, E, R1-R4 y Ra son como el compuesto anterior de fórmula (II) , y L1 es halógeno, alcano C1-4-sulfoniloxi, grupo arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, haloalcano C1-4-sulfoniloxi o -B (OH) 2; con la condición de que se excluya 4-[ (5-bromo-2-yodobenzoilamino) metil]benzoato.

Realizaciones preferidas de la invención son como se definen en la siguiente descripción y/o como se definen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.

Los compuestos de aril o heteroarilamida de la presente invención tienen una acción antagonista hacia 45 prostaglandina y así son útiles en terapéuticos, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado del grupo que consiste en dolor, dolor neuropático, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor crónico, dolor agudo, fiebre o inflamación asociada a fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, lumbago y dolor de cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor dental, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide,

enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis) , gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras que incluyen radiación y lesiones químicas corrosivas, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales, fractura de hueso, enfermedades inmunes y autoinmunitarias; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada a dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; promoción de la formación de hueso; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis 5 ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia GI y pacientes que reciben quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia, otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anticoagulación; dolor simpatéticamente mantenido; dolor resultante de amputación, afecciones de la piel (por ejemplo, eccema, psoriasis) ; enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesión aguda al tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis) ; trastornos pulmonares (por ejemplo, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome disneico, neumopatía de los avicultores, pulmón de granjero, EPOC) ; trastornos del tubo gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varioliforme, colitis ulcerosa, celiaquía, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal) ; trasplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, 15 periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleredema, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocárdica, pirexia, lupus eritematoso sistémico, tendinitis, bursitis y Sjogren; función plaquetaria anómala (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas) ; acción diurética; impotencia o disfunción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que A es un fenilo o piridilo;

B es fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un grupo ! seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, alquinilo C2-6, alcanoílo C1-5, cicloalquilo C3-7, heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-4, arilo, aralcoxi C7-10, arilcarbonilo, alquiltio C1-4 y di- (alquil C1-6) amino (alquilo C1-6) , o dos grupos adyacentes ! pueden unirse juntos para formar una cadena de propileno;

E es 1, 4-fenileno sin sustituir;

X es CH2 o O;

R1 es halógeno, haloalquilo C1-4, ciano o aminocarbonilo;

R2 es H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano o aminocarbonilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; o R3 y R4 se unen juntos para formar una cadena de 25 alquileno C2-6; y

R5 es -CO2H o -C (=O) -NH-SO2R6, en la que R6 es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de S, O y N y estando opcionalmente sustituido con al menos un halógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que B es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo ! seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, alquinilo C2-6, alcanoílo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquiltio C1-4, di- (alquil C1-6) amino (alquilo C1-6) , benciloxi, fenilo, benzoílo, y tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-4.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el al menos un grupo ! está seleccionado de F, Cl, metilo, etilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, etinilo, acetilo, ciclopentilo, metiltio, dimetilaminoetilo, fenilo, imidazolilo opcionalmente sustituido con metilo, grupos tiazolilo opcionalmente sustituidos con metilo, piridilo y benciloxi.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es halógeno y R2 es H.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R3 es alquilo C1-4 y R4 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R3 es metilo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R6 es arilo opcionalmente sustituido 50 con halógeno.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que el grupo arilo es fenilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R5 es -CO2H. 55

11. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que A es un fenilo o piridilo;

B es fenilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo ! seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, alquinilo C2-6, alcanoílo C1-5, cicloalquilo C3-7, heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos alquilo C1-4, arilo, aralcoxi C7-10, arilcarbonilo, alquiltio C1-4 y di- (alquil C1-6) amino (alquilo C1-6) , o dos grupos adyacentes ! pueden unirse juntos para formar una cadena de propileno; y

R1 es halógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 1, que está seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (4-fluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cianofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-clorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-fluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-metoxifenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-clorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 4-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-cloro-3-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2-cloro-4-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 6-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 4-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-{ (1S) -1-[ ({S-cloro-2-[3- (1, 3-tiazol-2-il) fenoxi]piridin-3-il} carbonil) amino]etil} benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 3-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 5-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-clorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-cloro-2-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2-cloro-5-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-fluoro-3-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 5-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (2, 3-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (2, 4-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3, 4-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cloro-5-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cloro-2-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3, 5-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (2, 5-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cloro-2-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-piridin-2-ilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-piridin-2-ilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-piridin-4-ilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cloro-5-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-metilfenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-cloro-5-fluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (2, 6-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[ (5-cloro-2-fenoxipiridin-3-il) carbonil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 3-dimetilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 3-diclorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 4-diclorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 5-diclorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; y ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-fluoro-4-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

13. El compuesto de la reivindicación 1, que está seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (4-fluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

ácido 4-[ (1S) --1 ({[5-cloro-2- (3-cianofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-clorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-fluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-clorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico;

ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2-cloro-4-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 6-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 4-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 3-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 5-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2-cloro-5-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2 (3, 5-difluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 3-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 4-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico;

ácido 4-[1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cloro-5-fluorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3, 5-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- (1S) - ({[5-cloro-2- (2, 5-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-cloro-5-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-metilfenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico;

ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (3-cloro-5-fluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[5-cloro-2- (2, 6-difluorofenoxi) benzoil]amino}etil) benzoico; ácido 4- ( (1S) -1-{[ (5-cloro-2-fenoxipiridin-3-il) carbonil]amino}etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (2, 3-diclorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 4-diclorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3, 5-diclorofenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico; y ácido 4-[ (1S) -1- ({[5-cloro-2- (3-fluoro-4-metilfenoxi) piridin-3-il]carbonil}amino) etil]benzoico;

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1

13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. 40

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, que comprende además otro agente farmacológicamente activo.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o la composición farmacéutica de la

reivindicación 14 ó 15 para su uso en un procedimiento para tratar una condición de enfermedad mediada por prostaglandina en un sujeto mamífero.

17. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 16, en el que la enfermedad es dolor, inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide. 50

18. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que A, B, E y R1-R4 son como se definen para la fórmula (I) en la reivindicación 1, y Ra es alquilo C1-6 o aralquilo C7-12.

19. Un compuesto de fórmula (III) :

en la que A, E, R1-R4 y Ra son como se definen en la reivindicación 18, y L1 es halógeno, grupo alcano C1-4sulfoniloxi, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, haloalcano C1-4-sulfoniloxi o -B (OH) 2;

con la condición de que se excluya 4-