Compuestos amino-heterocíclicos usados como inhibidores de la PDE9.

Un compuesto de Fórmula (I), **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo constituido por

(i) alquilo (C1-C4),

(ii)alquenilo (C2-C4),

(iii) alquinilo (C2-C4),

(iv) alcoxi (C1-C4),

(v)haloalquilo (C1-C4),

(vi) cicloalquilo (C3-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano, carboxi y carbamoílo,

(vii) heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano, carboxi y carbamoílo,

(viii) arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano, carboxi y carbamoílo y

(ix) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4), halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano, carboxi y carbamoílo;

Compuestos amino-heterocíclicos usados como inhibidores de la PDE9

Campo de la invención La presente invención se refiere a una serie de compuestos nuevos que son inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de tipo 9 (“PDE9”) . Más particularmente, la invención se refiere a compuestos pirazolo[3, 4d]pirimidinona para uso en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades y trastornos influidos por la modulación de la PDE9.

Antecedentes de la invención Los nucleótidos cíclicos guanosina monofosfato cíclico (GMPc) y adenosina monofosfato cíclico (AMPc) son segundos mensajeros importantes y, por tanto, son centrales para el control y regulación de una multitud de acontecimientos celulares, tanto fisiológicos como patofisiológicos, en una amplia diversidad de órganos.

El GMP cíclico se forma a partir de GTP mediante la reacción catalítica de guanilil ciclasa (GC) , que se activa mediante óxido nítrico (NO) . A su vez, el GMP cíclico activa proteína quinasas dependientes de GMPc (GKc) , que median la señalización local y global. Una diversidad de procesos fisiológicos en los sistemas cardiovascular, nervioso e inmune están controlados por la ruta de NO/GMPc, incluyendo la conductancia de canal iónico, glucogenólisis, apoptosis celular y relajación de músculo liso. En los vasos sanguíneos, la relajación de los músculoslisos vasculares conduce a la vasodilatación y flujo sanguíneo aumentado.

La familia de enzimas fosfodiesterasa (PDE) hidroliza GMPc y AMPc. La enzima PDE9 se ha identificado como un miembro novedoso de la familia de enzimas PDE que hidroliza selectivamente GMPc por encima de AMPc. Véase Fisher y col., J. Biol. Chem., 273 (25) , 15559-15564 (1998) . Se ha observado que la PDE9 está presente en una diversidad de tejidos humanos, concretamente en los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético, corazón, pulmones, timo y bazo, así como en células de músculo liso dentro de la vasculatura humana de una diversidad de tejidos.

Estudios recientes han implicado directamente a la disfunción de la señalización de NO/GMPc/GKc en la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, la perturbación de la Potenciación a Largo Plazo (LTP) , un equivalente fisiológico del aprendizaje y la memoria, mediante péptido !-amiloide ha demostrado producirse como resultado de un mal funcionamiento de la señalización de NO/GMPc. Puzzo y col., J. Neurosci., 25 (29) : 6887-6897 (2005) . Además, en ratas que muestran déficits en tareas de memoria debido al agotamiento en acetilcolinesterasa deprosencéfalo (la cual está asociada con enfermedad de Alzheimer) , la administración de un mimético de óxido nítricoaumentaba la actividad de GC e invertía los déficits cognitivos en las tareas de memoria. Bennett y col., Neuropsychopharmacology, 32: 505-513 (2007) . Por lo tanto, se cree que los agentes terapéuticos capaces de mejorar la cascada de señalización de GC/NO/GMPc/GKc pueden ser útiles como un nuevo enfoque para eltratamiento de enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.

Mediante la reducción o prevención de la hidrólisis de GMPc mediante PDE9, los inhibidores de PDE9 elevan el nivel intracelular de GMPc, mejorando o prolongando de ese modo sus efectos. Se ha observado que un aumento en la concentración de GMPc en ratas conduce a mejoras en el aprendizaje y la memoria en ensayos de reconocimiento social y de objetos. Véase, por ejemplo, Boess y col., Neuropharmacology, 47: 1081-1092 (2004) . La inhibición de PDE9 ha demostrado que aumenta el LTP. Hendrix, BMC Pharmacol., 5 (Sup 1) : 55 (2005) .

Las pirazolopirimidinonas 1, 6-disustituidas, las pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-onas y las pirazolo[3, 4-d]pirimidin-7-onas se divulgan como inhibidores de la PDE9 en los documentos WO 2009/121919, 2008/139293 y WO 03/037432 respectivamente. Por último, la 1, 5-dihidro-1-metil-6- (1-piperidinilmetil) -4H-pirazol (o3, 4-d]pirimidin-4-ona se conoce por Zhumal Orgnichnoi Ta farmatesevtichnoi Khimii, Zofkam, vol. 4, nº 4, 2006, páginas 57-61.

Por consiguiente, existe una necesidad de inhibidores de PDE9 que sean eficaces para tratar afecciones que sepuedan regular o normalizar mediante la inhibición de PDE9.

Sumario de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I) ,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3, A y n son como se definen en el presente 2 5

documento.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y que además comprende opcionalmente un segundo agente farmacéutico.

La presente invención se refiere además a la inhibición de la PDE9 en un mamífero mediante el uso de a) un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la estimulación de la neurorrestauración en un mamífero.

La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, para uso en la estimulación de la recuperación funcional en un mamífero que padece una lesión en el cerebro.

La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la mejora los déficits cognitivos y en el tratamiento del deterioro cognitivo en un mamífero.

La presente invención se refiere además a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la potenciación de la cognición en un mamífero.

Con lo anterior y otras ventajas y características de la invención que serán evidentes en lo sucesivo, la naturaleza de la invención puede entenderse de forma más clara remitiéndose a la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención La presente invención comprende nuevos inhibidores selectivos de la PDE9 de Fórmula (I) ,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 se selecciona entre el grupo constituido por (i) hidrógeno, (ii) alquilo (C1-C4) , (iii) alquenilo (C2-C4) , (iv) alquinilo (C2-C4) , (v) alcoxi (C1-C4) , (vi) haloalquilo (C1-C4) , (vii) cicloalquilo (C3-C6) , opcionalmente sustituido con unoa tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo, (viii) heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo, (ix) arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo y (x) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo;

R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , ciano y cicloalquilo (C3-C6) ;

R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo y haloalquilo (C1-C4) ;

n es 1 o 2;

5

A es -CR4R5-o -CHRa-CHRb-;

R4 se selecciona entre el grupo constituido por (i) hidrógeno, (ii) alquilo (C1-C7) , (iii) cicloalquilo (C3-C8) , (iv) heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (v) arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) ,

O

N

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona entre el grupo constituido por

(i) alquilo (C1-C4) ,

(ii) alquenilo (C2-C4) , 10 (iii) alquinilo (C2-C4) ,

(iv) alcoxi (C1-C4) , (v) haloalquilo (C1-C4) ,

(vi) cicloalquilo (C3-C6) , opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo 15 (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo,

(vii) heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo,

(viii) arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo y

(ix) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , ciano, carboxi y carbamoílo;

R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , ciano ycicloalquilo (C3-C6) ;

R3 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) ,

alcoxi (C1-C4) , halo y haloalquilo (C1-C4) ;

n es 1 o 2;

A es -CR4R5-o -CHRa-CHRb-;

R4 se selecciona entre el grupo constituido por

(i) hidrógeno, 35 (ii) alquilo (C1-C7) ,

(iii) cicloalquilo (C3-C8) ,

(iv) heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

(v) arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , ciano, carboxi y carbamoílo,

(vi) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , ciano, carboxi y carbamoílo, y

(vii) LR6, en el que:

L se selecciona entre el grupo constituido por -CH2-, -NR7-y -O-;

R6 es arilo, heteroarilo, alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o alcoxi (C1-C8) , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , ciano, carboxi y carbamoílo; y

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , halógeno y alquilo (C1-C6) ; o R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo que incorpora opcionalmente un grupo oxo y está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halo, alcoxi (C1-C8) o haloalquilo (C1-C3) ;

Ra es alcoxi (C1-C4) o R8-O-C (O) -, donde R8 es alquilo (C1-C4) ; y

Rb es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C8) o haloalquilo (C1-C3) ; o Ra y Rb, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo que incorpora opcionalmente un grupo oxo y está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halo, alcoxi (C1-C8) o haloalquilo (C1-C3) .

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1 se selecciona entre el grupo constituido por

(i) alquilo (C1-C4) ,

(ii) cicloalquilo (C3-C6) ,

(iii) haloalquilo (C1-C4) ,

(iv) heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido,

(v) arilo opcionalmente sustituido y

(vi) heteroarilo opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , ciano y ciclopropilo;

R4 se selecciona entre el grupo constituido por

(i) hidrógeno,

(ii) arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , ciano, carboxi y carbamoílo,

(iii) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , ciano, carboxi y carbamoílo, y

(iv) LR6, donde:

L se selecciona entre el grupo constituido por -CH2-, -NR7-y -O-; y

R6 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno atres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , ciano, carboxi ycarbamoílo;

R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , halo y alquilo (C1-C6) ; oR4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman una cetona cíclica; y

Rb es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3) ; o Ra y Rb, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo que incorpora opcionalmente un grupo oxo y está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halo, alcoxi (C1-C8) o haloalquilo (C1-C3) .

3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo constituido por isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranoílo y

tetrahidropiranilo; A es -CR4R5-; y L es -CH2-o -O-.

4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es metilo, etilo, ciclopropilo o fenilo;

R4 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, cicloalquilo (C3-C6) , carbamoílo y LR6;

R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi y halo; o R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman benzopiranona; y

R6 es fenilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, piridazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , haloalcoxi (C1-C4) y ciano.

5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es metilo o etilo; n es 1; R3 es ciclopentilo o tetrahidro-2H-piranilo; R4 es pirimidinilo o LR6; R5 es hidrógeno, metilo, hidroxi o flúor; L es -O-; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 es metilo, etilo, ciclopropilo o fenilo; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona entre el grupo constituido por isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y tetrahidro-2H-piran-4

ilo; n es 1; A es -CHRa-CHRb-; Ra es metoxi o R8-O-C (O) -, donde R8 es metilo; y Rb es fenilo, opcionalmente sustituido con halo; o Ra y Rb, junto con los carbonos a los que están unidos,

forman una dihidroquinolona, opcionalmente sustituida con halo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:

1. ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-pirimidin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (pirimidin-2-iloxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-piridin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-piridin-4-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-piridin-3-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-pirimidin-5-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-piridazin-3-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (pirimidin-5-ilmetil) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-pirimidin-4-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (2-metilpirimidin-4-il) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-quinolin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[ (3R) -3- (pirimidin-2-iloxi) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

1. ciclopentil-6-{ (1R) -1-[ (3S) -3- (pirimidin-2-iloxi) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1-{3-[ (6-metilpiridin-3-il) metil]azetidin-1-il}etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-pirimidin-2-ilpirrolidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (5-metilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin

4. ona;

1. ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (4, 6-dimetilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (4-metilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (3-fluorobencil) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; (3aR, 9bR) -2-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]-1, 2, 3, 3a, 5, 9b

hexahidro-4H-pirrolo[3, 4-c]quinolin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (6-bromopiridin-2-il) pirrolidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; (3aR, 9bR) -8-cloro-2-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]

1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-4H-pirrolo[3, 4-c]quinolin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-fenilpirrolidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (2, 3-dimetoxifenil) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 4- ({1-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]azetidin-3-il}oxi) benzonitrilo; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (3-metilfenoxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (3-metoxifenoxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (3-metoxifenil) -3-metilpirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona; 6-{ (1R) -1-[3- (2-clorofenil) pirrolidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (2-fluorofenil) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (4-fluorofenil) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (3-clorofenil) pirrolidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1- (3-piridin-4-ilpirrolidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[ (3R) -3- (2-metilfenoxi) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. { (1R) -1-[3- (3-clorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1S) -1-[ (3R) -3- (2-clorofenoxi) pirrolidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (piridin-3-iloxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (2, 5-diclorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 4-{1-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]pirrolidin-3-il}-N, N

dimetilbenzamida; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (2, 5-dimetoxifenil) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[ (3R) -3- (2-metoxifenoxi) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona; 6-[ (1R) -1- (3-bencilazetidin-1-il) etil]-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; N-ciclobutil-3-{1-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]pirrolidin-3

il}benzamida; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (3, 4-difluorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (4-clorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (4-metoxifenoxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[ (3S) -3- (2-metoxifenoxi) pirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

2. ({ (3R) -1-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]pirrolidin-3il}oxi) benzonitrilo; 1-ciclopentil-6-[ (1R) -1-{3-[4- (trifluorometil) fenoxi]azetidin-1-il}etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

(3R, 4S) -1-[ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]-4- (4fluorofenil) pirrolidina-3-carboxilato de metilo; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[ (3S, 4R) -3-metoxi-4-fenilpirrolidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

1. ciclopentil-6-[ (1R) -1-{3-[3- (trifluorometil) fenoxi]azetidin-1-il}etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna; 6-{ (1R) -1-[3- (2-cloro-5-fluorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1-ciclopentil-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

1. [ (1R) -1- (1-ciclopentil-4-oxo-4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) etil]espiro[azetidina-3, 2'-cromen]4' (3'H) -ona; 1-ciclopentil-6-{ (1R) -1-[3- (4-fluorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:

6. { (1R) -1-[3- (4-metilpiridin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-[ciclopropil (3-fenoxiazetidin-1-il) metil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin

4. ona;

2. fluoro-5-[ (1-{1-[4-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5-dihidro-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il]etil}azetidin-3il) oxi]benzonitrilo; 6-[ (1R) -1- (3-quinolin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin

4. ona;

6. { (1R) -1-[3- (6-metilpiridin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (4-fluorofenoxi) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (5-cloropirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona; 6-[ (1R) -1- (3-fenilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-[ (1R) -1- (3-pirazin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

6. [ (1R) -1- (3-pirimidin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin4-ona; 6-[ (1R) -1- (3-piridin-2-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

6. [ (1R) -1- (3-piridin-4-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4ºna; 6-[ (1R) -1- (3-piridin-3-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4

ona;

6. [ (1R) -1- (3-pirimidin-5-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin4-ona; 6-[ (1R) -1- (3-piridazin-3-ilazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin

4. ona;

6. { (1R) -1-[3- (2-metilpirimidin-4-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (3-fluorobencil) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona; 6-[ (1R) -1- (3-fenoxiazetidin-1-il) etil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (6-metilpiridin-2-il) azetidin-1-il]propil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. [ (1R) -1- (3-piridin-2-ilazetidin-1-il) propil]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (5-metilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]propil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. { (1R) -1-[3- (5-cloropirimidin-2-il) azetidin-1-il]propil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (pirimidin-2-ilmetil) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

6. { (1R) -1-[3- (5-metilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-4-ona; 6-{ (1R) -1-[3- (5-ciclopropilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H

pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

6. { (1R) -1-[3- (4, 6-dimetilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; y 6-{ (1R) -1-[3- (4-metilpirimidin-2-il) azetidin-1-il]etil}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por: 1-ciclobutil-6-{ (1R) -1-[3- (pirimidin-2-iloxi) azetidin-1-il]etil}-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona; y 1-isopropil-6-[1- (3-fenoxiazetidin-1-il) etil]-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-ciclopentil-6-