Compuesto de sulfonamida y cristal del mismo.

Monohidrocloruro de (S)-1-(4-cloro-5-isoquinolinsulfonil)-3-(metilamino)pirrolidina.

Compuesto de sulfonamida y cristal del mismo Sector técnico La presente invención se refiere a un compuesto de sulfonamida nuevo y a una sal del mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a mono hidrocloruro y monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3 (metilamino) pirrolidina útiles como ingredientes activos de medicamentos.

Antecedentes Se conocen derivados de sulfonamidas que inhiben la fosforilación de la cadena ligera reguladora de la miosina y tienen una acción de reducción de la presión intraocular y una acción de inhibición de la migración de neutrófilos (Publicación Internacional WO2007/026664) , y se ha esclarecido que estos derivados de sulfonamida son útiles como ingredientes activos de medicamentos para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de glaucoma y similares.

Sin embargo, la (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina en base libre representada por la siguiente fórmula (1) no se da a conocer en la Publicación Internacional WO2007/026664 (en lo sucesivo, este compuesto en una base libre puede ser referido como “Compuesto 1”) .

El clorhidrato del Compuesto 1 mencionado anteriormente se da a conocer en la Publicación Internacional WO2007/026664, y este clorhidrato se prepara tratando Compuesto 1 tert-butoxicarbonilado con un exceso de ácido clorhídrico y eliminando el grupo tert-butoxicarbonilo (Ejemplo 19-3) . Sin embargo, la publicación mencionada anteriormente solamente da a conocer el procedimiento de preparación, y no se describe el número de moléculas de ácido clorhídrico añadidas al hidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina resultante,

las propiedades fisicoquímicas y similares.

Documento de patente 1: WO2007/026664

Descripción de la invención Objeto a lograr mediante la invención Para la utilización de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina como ingrediente activo de un medicamento, un objeto de la presente invención es dar a conocer una forma de sal nueva de la misma, con propiedades más preferentes.

Medios para la consecución del objeto Los inventores de la presente invención realizaron de forma meticulosa experimentos reproducibles del

procedimiento descrito en el Ejemplo 19-3 de la Publicación Internacional WO2007/026664 mencionada anteriormente para preparar hidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, que se describe en la publicación anterior, y llevaron a cabo investigaciones sobre la estructura y las propiedades fisicoquímicas de la sustancia. Como resultado, descubrieron que el hidrocloruro era una sal que tiene dos ácidos clorhídricos unidos, es decir, dihidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina (en lo 50 sucesivo en la memoria descriptiva, esta sustancia es referida a veces como "dihidrocloruro") . También descubrieron que se observaban cambios en las propiedades fisicoquímicas del dihidrocloruro después del ensayo de estabilidad a 60ºC durante dos semanas, y que el hidrocloruro dio una higroscopicidad notable, así como cambios en las propiedades fisicoquímicas después del almacenamiento durante dos semanas bajo las condiciones de 25ºC y 84% de humedad relativa.

En general, para sustancias como los ingredientes activos de medicamentos, se conoce que la estabilidad química o física de las sustancias influye significativamente en la eficacia y la seguridad de los medicamentos. Por lo tanto, especialmente en la producción a escala industrial, es deseable utilizar una sustancia que sea más estable frente a la temperatura o la humedad, como ingrediente activo de un medicamento. Mediante la utilización de dicha sustancia estable, se puede evitar la reducción del contenido de un ingrediente activo durante el almacenamiento o la distribución de un medicamento, y por tanto se puede subministrar un medicamento que puede asegurar eficacia y seguridad durante un largo período de tiempo.

Desde el punto de vista, mencionado anteriormente, para la utilización del Compuesto 1 anterior como medicamento, los inventores de la presente invención llevaron a cabo investigaciones con el fin de obtener una sustancia en forma de una sal que tiene propiedades más preferentes, especialmente propiedades mejoradas en lo referente a la estabilidad y la higroscopicidad del dihidrocloruro mencionado anteriormente. Como resultado, se descubrió que el monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina (en lo sucesivo en la memoria descriptiva, esta sustancia se denomina a veces como "monohidrocloruro") y el monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina (en lo sucesivo en la memoria descriptiva, esta sustancia se denomina a veces como "monohidrobromuro") , ambos tienen buena estabilidad e higroscopicidad reducida. La presente invención se realizó sobre la base de los descubrimientos mencionados anteriormente.

La presente invención, por tanto, da a conocer las siguientes sustancias.

(1) Monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

(2) Monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

(3) Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

(4) Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

(5) Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

(6) Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (3) , que tiene un pico o picos principales en una o más posiciones seleccionadas del grupo que comprende las posiciones en las que 2 θ s son aproximadamente 9, 1º, 13, 8º, 21, 0º, 21, 7º y 23, 6º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

(7) Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (3) ó (6) , que tiene picos principales en la posición en la que 2 θ s es aproximadamente 9, 1º, 13, 8º, 21, 0º, 21, 7º y 23, 6º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

(8) Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (3) , (6) ó (7) , que tiene picos principales en las posiciones en las que los números de onda son aproximadamente 1335, 1146, 1139, 1096 y 609 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo.

(9) Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (3) , (6) , (7) u (8) , que tiene un pico de fusión a aproximadamente 106ºC en calorimetría diferencial de barrido (velocidad de aumento de la temperatura: 10ºC / minuto) .

(10) Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (4) , que tiene un pico o picos principales en una o más posiciones seleccionadas del grupo que comprende las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 13, 9º, 21, 5º, 21, 7º, 22, 4º, 22, 8º, 24, 5º y 35, 0º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

(11) Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (4) ó (10) , que tiene picos principales en las posiciones en las que 2 θ s son aproximadamente 13, 9º, 21, 5º, 21, 7º, 22, 4º, 22, 8º, 24, 5º y 35, 0º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

(12) Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (4) ,

(10) ó (11) , que muestra picos principales en las posiciones en las que los números de onda son aproximadamente 1330, 1150, 1140 y 613 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo.

(13) Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (4) , (10) , (11) ó (12) , que tiene un pico de descomposición aproximadamente a 290ºC en calorimetría diferencial de barrido (velocidad de aumento de la temperatura: 10ºC / minuto) .

(14) Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el punto (5) , que tiene un pico o picos principales en una o más posiciones seleccionadas del grupo que comprende las posiciones en las que 2 θ s son aproximadamente 21, 3º, 22, 4º, 24, 1º, 30, 7º y 34, 8º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

(15) Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según el... [Seguir leyendo]

1. Monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

2. Monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

3. Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

4. Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

5. Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina.

6. Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 3, que tiene un pico

o picos principales en una o más posiciones seleccionadas del grupo que comprende las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 9, 1º, 13, 8º, 21, 0º, 21, 7º y 23, 6º en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

7. Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 3 ó 6, que tiene picos principales en las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 9, 1º, 13, 8º, 21, 0º, 21, 7º y 23, 6º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

8. Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 3, 6 ó 7, que tiene picos principales en las posiciones en las que los números de onda son aproximadamente 1335, 1146, 1139 , 1096 y 609 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo.

9. Cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 3, 6, 7 u 8, que tiene un pico de fusión aproximadamente a 106ºC en calorimetría diferencial de barrido (velocidad de aumento de la temperatura: 10ºC/minuto) .

10. Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 4, que tiene un pico o picos principales en una o más posiciones seleccionadas del grupo que comprende las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 13, 9º, 21, 5º, 21, 7º, 22, 4º, 22, 8º, 24, 5º y 35.0º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

11. Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 4 ó 10, que tiene picos principales en las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 13, 9º, 21, 5º, 21, 7º, 22, 4º, 22, 8º, 24, 5º y 35, 0º en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

12. Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 4, 10 ó 11, que tiene picos principales en las posiciones en las que los números de onda son aproximadamente 1330, 1150, 1140 y 613 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo.

13. Cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 4, 10, 11 ó 12, que tiene un pico de descomposición aproximadamente a 290ºC en calorimetría diferencial de barrido (velocidad de aumento de la temperatura: 10ºC/minuto) .

14. Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 5, que tiene un pico o picos principales en una o más posiciones seleccionadas del grupo que comprende las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 21, 3º, 22, 4º, 24, 1º, 30, 7º y 34, 8º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

15. Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 5 ó 14, que tiene picos principales en las posiciones en las que 2 θ s es aproximadamente 21, 3º, 22, 4º, 24, 1º, 30, 7º y 34, 8º en un espectro de difracción de rayos-X en polvo.

16. Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 5, 14 ó 15, que tiene picos principales en las posiciones en las que los números de onda son aproximadamente 2695, 1307, 1149, 1139 y 612 cm-1 en un espectro de absorción infrarrojo.

17. Cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según la reivindicación 5, 14, 15 ó 16, que muestra un pico de descomposición aproximadamente a 270ºC en calorimetría diferencial de barrido (velocidad de aumento de la temperatura: 10ºC / minuto) .

18. Procedimiento para la preparación del cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 6 a 9, que comprende las etapas de añadir una base a una solución ácida que contiene (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina para neutralizar la solución, en la

que dicho compuesto se prepara haciendo reaccionar (S) -3-[N- (tert-butoxicarbonil) -N-metilamino]-1- (4-cloro-5isoquinolinsulfonil) pirrolidina con un ácido en un disolvente, y aislar un sólido depositado.

19. Procedimiento para la preparación del cristal de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina,

según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 6 a 9, que comprende las etapas de añadir una base a una solución de dihidrohaluro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina para neutralizar la solución y, de ese modo, preparar (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, y el aislar un sólido del compuesto depositado en un disolvente malo en el que el compuesto apenas se disuelve.

20. Procedimiento para la preparación del cristal de monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3 (metilamino) pirrolidina, según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 10 a 13, que comprende las etapas de añadir de 0, 5 a 2 equivalentes de ácido clorhídrico a una solución en la que se disuelve la (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) 3- (metilamino) pirrolidina, y aislar un cristal depositado.

21. Procedimiento para la preparación del cristal de monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3 (metilamino) pirrolidina, según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 14 a 17, que comprende las etapas de añadir de 0, 5 a 2 equivalentes de ácido bromhídrico a una solución en la que se disuelve la (S) -1- (4-cloro-5isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, y aislar un cristal depositado.

22. Composición farmacéutica que comprende monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3 (metilamino) pirrolidina o monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina como ingrediente activo.

23. Composición farmacéutica que comprende el cristal, según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 10 a 13, como 25 ingrediente activo.

24. Composición farmacéutica que comprende el cristal, según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 14 a 17, como ingrediente activo.

25. Monohidrocloruro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 10 a 13, para su utilización en la prevención o el tratamiento de glaucoma.

26. Monohidrobromuro de (S) -1- (4-cloro-5-isoquinolinsulfonil) -3- (metilamino) pirrolidina, según cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 y 14 a 17, para su utilización en la prevención o el tratamiento de glaucoma. 35