Cristal novedoso de ácido fenilalcanoico sustituido y procedimiento de preparación.

Cristal de tipo B de ácido 3-[3-amino-4-(indan-2-iloxi)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)fenil]propiónico que presenta,

como mínimo, uno o más picos característicos en 2θ seleccionados entre 15,9 ± 0,2º, 17,3 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º y 22,9± 0,2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKα.

Cristal novedoso de ácido fenilalcanoico sustituido y procedimiento de preparación Sector técnico La presente invención se refiere a cristales novedosos. Más particularmente, la presente invención se refiere a cristales novedosos del compuesto ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico, o a un procedimiento para preparar dichos cristales.

Técnica anterior

Se ha documentado el hecho de que el ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico tiene un efecto inhibidor de la producción de prostaglandinas y leucotrienos, de ahí su utilidad en la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias causadas por mediadores lipídicos, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas o dolor, y se han dado a conocer procedimientos para preparar dicho compuesto.

[Documento de patente 1] WO 03/70686

Descripción de la invención

Problemas que pretende resolver la invención Un objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un aspecto preferente o un procedimiento para la mejora en la utilización del compuesto, según la presente invención, como medicamento.

Medios para resolver los problemas El compuesto 1 de la presente invención, el ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5il) fenil]propiónico (en lo sucesivo, se puede designar “compuesto 1 de la invención”) , se obtiene, según el procedimiento de preparación conocido descrito anteriormente, mediante la adición de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio a una solución en metanol de 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5il) fenil]propionato de metilo, la agitación de la solución de mezcla a 60ºC durante 16 horas, la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, la acidificación de la mezcla de reacción con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% con refrigeración con hielo, la extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo, el lavado de la capa orgánica con solución saturada de cloruro sódico, el secado y, a continuación, la destilación del disolvente a presión reducida. Según este procedimiento de preparación conocido, el compuesto de la invención se obtiene en forma de sustancia oleosa entre incolora y marrón. Los presentes inventores de la presente invención se dieron cuenta de que, en la administración del compuesto 1 de la invención como medicamento, era necesaria una nueva mejora con el fin de facilitar más su manipulación. Por consiguiente, llevaron a cabo una amplia investigación y confirmaron que el compuesto 1 de la invención cristaliza, con lo que completaron la presente invención.

Según la presente invención, dado que se proporcionan cristales del compuesto 1 de la invención, se facilita su manipulación en los procedimientos de formulación y resulta sencillo hacer que el contenido del compuesto de la invención sea constante en cada preparación, dos aspectos muy preferentes. Además, los cristales de los compuestos de la invención también permiten, en lo que se refiere a la eliminación de los disolventes y similares, una eliminación sencilla y más completa de los disolventes y similares en comparación con una sustancia oleosa. Los cristales también resultan apropiados para la producción a escala industrial y son altamente preferentes.

Además, los presentes inventores de la presente invención llevaron a cabo una investigación sobre los cristales mencionados anteriormente y, como resultado, pusieron de manifiesto que el compuesto 1 de la invención existe en forma de cristales de tipo A y cristales de tipo B, que son novedosos y exhiben las propiedades que se describen a continuación, y que los cristales de los dos tipos exhiben respectivamente propiedades preferentes. Los presentes inventores también establecieron un método de obtención selectiva de dichos cristales y, de este modo, completaron la presente invención.

Además, según el procedimiento de preparación conocido descrito anteriormente, se obtiene 3-[4- (indan-2-iloxi) -3 (1-metil-1H-indazol-5-il) -5-nitrofenil]propionato de metilo (en lo sucesivo, se puede designar “compuesto 2”) mediante la adición de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, tolueno y tetraquistrifenilfosfina-paladio (0) , a una solución en etanol de 3- (3-bromo-4-hidroxi-5-nitrofenil) propionato de metilo y ácido 1-metil-1H-indazol-5-bórico, la agitación de la solución de mezcla a 80ºC durante 16 horas, la adición posterior de acetato de etilo a la mezcla de reacción y el lavado de la mezcla de reacción sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución saturada de cloruro sódico, el secado de la capa orgánica y, a continuación, la separación por destilación del disolvente a presión reducida y la purificación del residuo por cromatografía en columna rápida. Con respecto a este procedimiento de preparación conocido, no se menciona nada acerca de la forma de los compuestos de la invención. Según este procedimiento de preparación conocido, no se puede decir necesariamente que la manipulación durante la producción sea sencilla. Además, los presentes inventores de la presente invención confirmaron que, si se utiliza el compuesto 2 como medicamento, se producen problemas a la hora de obtener dicho medicamento con un contenido constante del compuesto, lo que facilita la eliminación del disolvente y similares. Los presentes inventores también confirmaron que el compuesto 2 se puede obtener en una nueva forma cristalina.

Además, según el procedimiento de preparación conocido descrito anteriormente, se obtiene 3-[3-amino-4- (indan-2iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propionato de metilo (en lo sucesivo, se puede designar “compuesto 3”) mediante la adición de níquel Raney 2800 a una solución en acetato de etilo/metanol del compuesto 2 descrito anteriormente, la agitación de la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas, la filtración posterior de la mezcla de reacción, la separación por destilación del disolvente del filtrado a presión reducida y, a continuación, la purificación del residuo por cromatografía en columna. En este procedimiento de preparación conocido, no se menciona nada acerca de la forma del compuesto 3, pero no se puede decir necesariamente que su manipulación sea sencilla durante la producción. Además, los presentes inventores de la presente invención confirmaron que, si se utiliza el compuesto 3 como medicamento, aparecen problemas a la hora de obtener dicho medicamento con un contenido constante del compuesto, lo que facilita la eliminación del disolvente y similares, y de este modo completaron la presente invención.

De este modo, la presente invención consiste en lo siguiente.

(1) Un cristal de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico, en el que dicho cristal es un cristal de tipo B de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico que presenta, como mínimo, uno o más picos característicos en 28 seleccionados entre 15, 9 ± 0, 2º, 17, 3 ± 0, 2º, 22, 2 ± 0, 2º y 22, 9 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa, o en el que el cristal es un cristal de tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico que presenta, como mínimo, uno o más picos característicos en 28 seleccionados entre 6, 9 ± 0, 2º, 16, 4 ± 0, 2º, 18, 2 ± 0, 2º, 25, 0 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

Además, el ángulo 28 del espectro de difracción de rayos X en polvo puede tener cierto error de medición admisible debido a diversos factores, y los valores reales correspondientes de medición presentan habitualmente fluctuaciones de ± 0, 3º, típicamente de ± 0, 2º y de aproximadamente ± 0, 1º para mediciones más preferentes. Por consiguiente, debe entenderse que, en la presente memoria, el ángulo 28 para una muestra específica obtenida sobre la base de los valores de medición reales puede incluir dicho error admisible.

(2) El cristal, según el punto (1) anterior, en el que el cristal es un cristal de tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico que presenta picos característicos en 28 de 6, 9 ± 0, 2º, 14, 4 ± 0, 2º, 16, 4 ± 0, 2º, 18, 2 ± 0, 2º, 25, 0 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

(3) El cristal, según los puntos (1) o (2) anteriores, en el que el cristal... [Seguir leyendo]

1. Cristal de tipo B de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico que presenta, como mínimo, uno o más picos característicos en 28 seleccionados entre 15, 9 ± 0, 2º, 17, 3 ± 0, 2º, 22, 2 ± 0, 2º y 22, 9 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

2. Cristal de tipo B, según la reivindicación 1, en el que el cristal presenta picos característicos en 28 de 14, 4 ± 0, 2º, 15, 9 ± 0, 2º, 17, 3 ± 0, 2º, 22, 2 ± 0, 2º y 22, 9 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

3. Cristal de tipo B, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el cristal presenta picos característicos en 28 de 8, 6 ± 0, 2º, 9, 8 ± 0, 2º, 14, 4 ± 0, 2º, 15, 9 ± 0, 2º, 17, 3 ± 0, 2º, 21, 2 ± 0, 2º, 22, 2 ± 0, 2º, 22, 9 ± 0, 2º, 23, 6 ± 0, 2º y 28, 4 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

4. Cristal de tipo B, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el cristal presenta un pico endotérmico a aproximadamente 203ºC en un análisis por calorimetría diferencial de barrido (velocidad de calentamiento: 10ºC/min) .

5. Cristal de tipo B, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cristal presenta bandas de absorción de infrarrojos alrededor de números de onda de 2939, 1720, 1224, 1016 y 751 cm-1 en un espectro de absorción de infrarrojos obtenido por un método de disco de KBr.

6. Cristal de tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico que presenta, como mínimo, uno o más picos característicos en 28 seleccionados entre 6, 9 ± 0, 2º, 16, 4 ± 0, 2º, 18, 2 ± 0, 2º, 25, 0 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

7. Cristal de tipo A, según la reivindicación 6, en el que el cristal presenta picos característicos en 28 de 6, 9 ± 0, 2º, 14, 4 ± 0, 2º, 16, 4 ± 0, 2º, 18, 2 ± 0, 2º, 25, 0 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

8. Cristal de tipo A, según la reivindicación 6 ó 7, en el que el cristal presenta picos característicos en 28 de 6, 9 ± 0, 2º, 14, 4 ± 0, 2º, 16, 4 ± 0, 2º, 18, 2 ± 0, 2º, 20, 0 ± 0, 2º, 20, 7 ± 0, 2º, 22, 9 ± 0, 2º, 25, 0 ± 0, 2º, 25, 4 ± 0, 2º y 27, 5 ± 0, 2º en un espectro de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación CuKa.

9. Cristal de tipo A, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el cristal presenta un pico endotérmico a aproximadamente 182ºC en un análisis por calorimetría diferencial de barrido (velocidad de calentamiento: 10ºC/min) .

10. Cristal de tipo A, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el cristal presenta bandas de absorción de infrarrojos alrededor de números de onda de 3361, 2938, 1712, 1204, 1011 y 746 cm-1 en un espectro de absorción de infrarrojos obtenido por un método de disco de KBr.

11. Composición farmacéutica que comprende el cristal de tipo B de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1Hindazol-5-il) fenil]propiónico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es un producto seco y la composición farmacéutica es una preparación seca.

13. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11 ó 12, en la que la pureza cristalina del cristal de tipo B es, como mínimo, del 90% en peso o mayor.

14. Composición farmacéutica, que comprende el cristal de tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil1H-indazol-5-il) fenil]propiónico, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, como ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica, según la reivindicación 14, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es un producto seco y la composición farmacéutica es una preparación seca.

16. Composición farmacéutica, según la reivindicación 14 ó 15, en la que la pureza cristalina del cristal de tipo A es, como mínimo, del 90% en peso o mayor.

17. Procedimiento para preparar un cristal de tipo B de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5il) fenil]propiónico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho procedimiento la cristalización de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico a partir de una solución que contiene ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico disuelto en uno o dos o más

disolventes cualesquiera seleccionados entre el grupo compuesto por acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, solución de mezcla de metanol/ácido acético y acetonitrilo.

18. Procedimiento para preparar un cristal de tipo B, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo

dicho procedimiento la adición de un ácido a una solución básica de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1Hindazol-5-il) fenil]propiónico y, a continuación, la adición de cristales de tipo B del compuesto como cristales semilla inmediatamente antes de que tenga lugar la cristalización por la adición del ácido, formándose de este modo los cristales de tipo B de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico.

19. Procedimiento para preparar un cristal de tipo B de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5il) fenil]propiónico, según la reivindicación 18, en el que la solución básica de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico es un hidrolizado alcalino de un éster de alquilo C1-4 de ácido 3-[3-amino-4 (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico.

20. Procedimiento para preparar un cristal de tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5il) fenil]propiónico, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, comprendiendo dicho procedimiento la adición de un ácido a una solución básica de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico a fin de producir cristales de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico, y la obtención de dichos cristales.

21. Procedimiento para preparar un cristal de tipo A de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5il) fenil]propiónico, según la reivindicación 20, en el que la solución básica de ácido 3-[3-amino-4- (indan-2-iloxi) -5- (1metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico es un hidrolizado alcalino de un éster de alquilo C1-4 de ácido 3-[3-amino-4 (indan-2-iloxi) -5- (1-metil-1H-indazol-5-il) fenil]propiónico.