Calcitoninas para la prevención de la aparición de la distrofia simpática refleja tras un accidente cerebrovascular.

Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la distrofia simpática refleja (DSR) posterior aaccidente cerebrovascular,

que comprende calcitonina natural o un derivado de calcitonina como ingrediente activo.

Calcitoninas para la prevención de la aparición de la distrofia simpática refleja tras un accidente cerebrovascular

Sector de la invención La presente invención se refiere a un agente farmacéutico que comprende, como ingrediente activo, calcitonina natural o un derivado de calcitonina, y que tiene un efecto preventivo sobre la aparición de la distrofia simpática refleja desarrollada tras un accidente cerebrovascular.

Descripción de la técnica relacionada La distrofia simpática refleja (en lo sucesivo, también abreviada DSR) es una enfermedad caracterizada por síntomas clínicos como dolor, hiperalgesia, disfunción motora y distonía neurovegetativa, y se desencadena y desarrolla principalmente a consecuencia de un traumatismo en una extremidad o de una intervención quirúrgica. Con frecuencia, dicha enfermedad se desencadena y desarrolla también debido a una enfermedad vascular en el tronco del cuerpo, tal como un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio. A menudo, la DSR posterior a un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio se desarrolla como síndrome hombro-mano (Ishibashi T., “Reflex sympathetic dystrophy”, Orthopedics - Approach to pain- 5, Shoulder pain (supervisado por Terayama K. y Kataoka O.) , 183-197, 1998, Nankodo Co., Ltd) .

El síndrome hombro-mano, que es un tipo de DSR, da lugar a síntomas de DSR en una región comprendida entre la articulación del hombro y la mano. Concretamente, en muchos casos de DSR, primero aparece dolor de hombro acompañado o seguido por dolor y rigidez en los dedos a la flexión, inflamación del reverso de la mano e hidrosis en la palma (Ishibashi T., “Reflex sympathetic dystrophy”, Orthopedics -Approach to pain- 5, Shoulder pain (supervisado por Terayama K. y Kataoka O.) , 183-197, 1998, Nankodo Co., Ltd) . Las limitaciones al movimiento de la extremidad superior de la persona provocadas por el dolor intenso no sólo constituyen un importante obstáculo a la rehabilitación para superar la parálisis asociada a un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio, sino que también tienen graves consecuencias sobre la calidad de vida (QOL por sus siglas en inglés) y las actividades cotidianas (ADL por sus siglas en inglés) de los pacientes (Yamaga M. y otros, “Shoulder-hand syndrome”, Journal of pain and clinical medicine, 4 (2) , 115-122, 2004) . Según un estudio epidemiológico, entre el 10 y el 20% de los pacientes de infarto de miocardio (Ishibashi T., “Reflex sympathetic dystrophy”, Orthopedics -Approach to pain- 5, Shoulder pain (supervisado por Terayama K. y Kataoka O.) , 183-197, 1998, Nankodo Co., Ltd. y Casale R. y otros: Increased sympathetic tone in the left arm of patients affected by symptomatic myocardial ischemia., Funct. Neurol., 4, 161-163, 1989) y entre el 23 y el 70% de los pacientes de accidente cerebrovascular (Daviet J. C. y otros: Clinical factors in the prognosis of complex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study., Am. J. Phys. Med. Rehabil., 81, 34-39, 2002) desarrollan dicho síndrome hombro-mano. Esta enfermedad es resistente a la terapia y en muchos casos provoca graves discapacidades residuales. Además, tiende a reaparecer incluso una vez ha remitido (Ishibashi T., “Reflex sympathetic dystrophy”, Orthopedics -Approach to pain- 5, Shoulder pain (supervisado por Terayama K. y Kataoka O.) , 183-197, 1998, Nankodo Co., Ltd) .

Hasta el presente se han documentado diversos métodos terapéuticos para la DSR o el síndrome hombro-mano. Sin embargo, sigue sin establecerse un método terapéutico sistemático (Yamaga M. y otros, “Shoulder-hand syndrome”, Journal of pain and clinical medicine, 4 (2) , 115-122, 2004 y Yamaga M. y otros, “Treatment of reflex sympathetic dystrophy”, Neurological Medicine, 54, 306-314, 2001) . Por ejemplo, se han utilizado pequeñas dosis de esteroides en centros clínicos, pero su utilización debe ser limitada en el tiempo con el fin de evitar diversos efectos secundarios (aumento de la susceptibilidad a infecciones, pérdida de densidad ósea, metabolismo anormal de la glucosa, úlcera de estómago, etc.) atribuidos a la administración prolongada de esteroides. Por consiguiente, se asume que el control a largo plazo de la enfermedad presenta dificultades. Otro método terapéutico que se aplica preferentemente es un bloqueo nervioso en el que se lleva a cabo repetidamente una anestesia local sobre los nervios simpáticos. Sin embargo, este método ha presentado muchos problemas, como que los tejidos presentes en el sitio de inyección se adhieren entre sí y dificultan una futura intervención quirúrgica si dicho sitio la requiere; y dicho método presenta el riesgo de formación de hematomas atribuida al bloqueo durante el tratamiento con fármacos que presentan un efecto anticoagulante, tales como mejoradores de la circulación cerebral o agentes trombolíticos.

Por consiguiente, la DSR es extremadamente difícil de tratar una vez desarrollada. Por ello, en las presentes circunstancias, es importante prevenir su aparición.

Para la DSR que se desencadena y desarrolla a partir de un traumatismo o una intervención quirúrgica, se ha demostrado clínicamente el efecto preventivo de la vitamina C en la aparición inicial de la misma (Zollinger PE. y otros: Effect of vitamin C on frequency of reflex sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomized trial., Lancet, 354, 2025-2028, 1999) y el efecto preventivo de la calcitonina natural en la reaparición de la misma (Kissling RO. y otros: Prevention of recurrence of Sudeck’s disease with calcitonin., Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 562-567, 1991, y Marx C. y otros: Preventing recurrence of reflex sympathetic dystrophy in patients requiring an operative intervention at the site of dystrophy after surger y ., Clin. Rheumatol., 20, 114-118, 2001) . Sin embargo, para la DSR que se desencadena y se desarrolla a partir de un accidente cerebrovascular, no se ha documentado ningún agente farmacéutico con un efecto preventivo demostradamente seguro y suficiente, a excepción de los esteroides, cuya administración continuada durante periodos prolongados presenta dificultades. Según un único estudio, la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular se redujo entre un 8% y un 18, 5% mediante cargas restringidas en el hombro o las extremidades paralizadas (Kondo I. y otros: Protocol to prevent shoulder-hand syndrome after stroke., Arch. Phys. Med. Rehabil., 82, 1619-1623, 2001, y Braus DF. y otros: The shoulder-hand syndrome after stroke: a prospective clinical trial., Ann. Neurol., 36, 728-733, 1994) . Sin embargo, este efecto sigue siendo insuficiente a la vista de la gravedad de esta enfermedad.

La calcitonina natural es un polipéptido de 32 aminoácidos secretado por las células tiroideas en los mamíferos. La calcitonina natural o un derivado de calcitonina impiden la resorción ósea actuando sobre los osteoclastos y reducen la concentración sérica de calcio. Por consiguiente, estos compuestos se han utilizado clínicamente como fármaco terapéutico y/o fármaco profiláctico para la hipercalcemia o la osteoporosis. Además, es bien conocido que la calcitonina natural o los derivados de calcitonina tienen efecto analgésico en determinados dolores, tales como dolor lumbar asociado a la osteoporosis, dolor por cáncer o dolor inflamatorio, y también se ha documentado su efecto terapéutico en la DSR ya desarrollada (Wade S. y otros: A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes., PAIN, EE. UU., 73, 123-139, 1997, y Antonio Quatraro: Calcitonin in painful diabetic neuropathy., Lancet, 339, 746-747, 1992) .

Por otro lado, en cuanto al efecto preventivo de la calcitonina natural en la aparición de la DSR, se ha documentado un efecto preventivo en la reaparición de la misma en pacientes que presentan una anamnesis de DSR desencadenada y desarrollada a partir de un traumatismo o intervención quirúrgica, tal como se ha descrito anteriormente (Kissling RO. y otros: Prevention of recurrence of Sudeck’s disease with calcitonin., Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 562-567, 1991, y Marx C. y otros: Preventing recurrence of reflex sympathetic dystrophy in patients requiring an operative intervention at the site of dystrophy after surger y ., Clin. Rheumatol., 20, 114-118, 2001) . Por otro lado, se ha documentado que la calcitonina natural no presenta ningún efecto preventivo sobre la aparición inicial de la DSR en individuos que no presentan anamnesis de DSR tras un traumatismo o intervención quirúrgica (Riou C. y otros: Can algodystrophy be prevented by thyrocalcitonin?, Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 77, 208-210, 1991)... [Seguir leyendo]

1. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la distrofia simpática refleja (DSR) posterior a accidente cerebrovascular, que comprende calcitonina natural o un derivado de calcitonina como ingrediente activo.

2. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular, según la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo es calcitonina de salmón.

3. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular, según la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo es elcatonina.

4. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la administración del agente se inicia menos de 59 días después de sufrir un accidente cerebrovascular y se prosigue hasta 5 meses después de dicho accidente.

5. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho agente se administra a un paciente que se encuentra en la etapa III o inferior del método de Brunnstrom en una extremidad superior o un dedo.

6. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente para la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular es un agente para la prevención de la aparición inicial de la DSR posterior a accidente cerebrovascular.

7. Agente para su utilización en la prevención de la aparición de la DSR posterior a accidente cerebrovascular, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la DSR se diagnostica como síndrome de dolor regional complejo (SDRC) .

8. Agente para su utilización, según la reivindicación 7, en el que el SDRC es el síndrome hombro-mano.

9. Agente para su utilización, según la reivindicación 6, en el que la DSR se diagnostica como síndrome de dolor regional complejo (SDRC) .

10. Agente para su utilización, según la reivindicación 9, en el que el SDRC es el síndrome hombro-mano.