Compuesto de sulfonamida y su aplicación.

Compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo:

en la que, A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido; R1 representa la siguiente fórmula (R1a) o (R1b) :

[en las fórmulas (R1a) y (R1b), Ar1 representa la siguiente fórmula (Ar1a), (Ar1b) o (Ar1c) :

(cada uno de R5 y R6 independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano); Ar2 representa la siguiente fórmula (Ar2a), (Ar2b) o (Ar2c) :

(cada uno de R7 y R8 independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo SOCH3, un grupo SO2CH3, un grupo acilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o R7 y R8 juntos forman -COOCH2- o -CH2CH2O-;

R9 representa un átomo de hidrógeno o -J-COOR10; J representa un enlace covalente, un alquileno opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alquenileno opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o un alquinileno opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono en dichos grupos alquileno, alquenileno y alquinileno puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR11, CONR11 o

NR11CO en cualquier posición permisible químicamente; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono); y p representa 0 ó 1]; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono:

cada uno de R3 y R4 independientemente, representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o R3 y R4 juntos forman un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;

* representa un átomo de carbono asimétrico; y m representa un número entero de 1 a 3.

Compuesto de sulfonamida y su aplicación

[Sector técnico]

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonamida. Más específicamente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de sulfonamida que son útiles como componente efectivo de un medicamento.

[Antecedentes de la técnica]

La osteoporosis se define como un “trastorno caracterizado por una resistencia ósea reducida y alto riesgo de fractura ósea”. La fractura ósea se produce a menudo en la región metafisaria de huesos de las extremidades o en la columna. En particular, la fractura del cuello femoral, fractura vertebral, fractura radial distal y fractura humeral proximal son las cuatro fracturas principales causadas por la osteoporosis. En general, debido a la frágil naturaleza de un hueso, la fractura ósea acompañada por osteoporosis no puede curarse completamente mediante un tratamiento. Además, existe otro problema porque no puede obtenerse un nivel suficiente de fijación, ni siquiera cuando se lleva a cabo osteosíntesis. Además, diversos tipos de complicaciones graves tales como debilidad muscular, contractura articular, úlcera de decúbito, demencia, infección del tracto urinario, función cardiopulmonar alterada y similares pueden producirse fácilmente debido a la inactividad del cuerpo humano que sigue a la fractura. Aún más, no se puede evitar un ciclo desfavorable en el que la aparición simultánea de atrofia ósea por inactividad causa un avance adicional de la osteoporosis.

Tal como se ha descrito anteriormente, la fractura ósea que está acompañada por osteoporosis altera la calidad de vida (CDV) de los pacientes, y también tiene un efecto significativo sobre el pronóstico. Al mismo tiempo, impone problemas sociales significativos relacionados con la asistencia a pacientes y alto coste médico, etc. Por lo tanto, el objetivo del tratamiento de osteoporosis es acelerar la formación de hueso, de modo que aumente la masa ósea y se prevenga la fractura del hueso.

Hasta ahora, como agente profiláctico y/o terapéutico para osteoporosis, se han utilizado clínicamente una preparación de estrógenos, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) como raloxifeno, etc., una preparación de calcitonina como elcatonina, etc., y una preparación de bisfosfonato como alendronato, etc. La mayoría de estas preparaciones contribuyen a aumentar la densidad mineral ósea durante el proceso de remodelación ósea, inhibiendo la resorción ósea. Recientemente, la excelente eficacia de una preparación de hormona paratiroidea (PTH) , que restaura una dimensión ósea perdida estimulando activamente la formación ósea, está siendo objeto de nueva atención.

A una paciente que tiene osteoporosis postmenopáusica que ya había padecido fractura de cuerpo vertebral, se le administró PTH (20 μg) por vía subcutánea todos los días durante 19 meses, como promedio. Como resultado, la densidad mineral ósea se incrementó hasta un 9, 7% en la columna lumbar (el 1, 1% para el grupo de administración de placebo) , y un 2, 8% en el cuello del fémur (el -0, 7% para el grupo de administración de placebo) . Además, la frecuencia de aparición de nuevas fracturas de cuerpo vertebral se inhibió hasta un 65% y la frecuencia de aparición de fracturas no del cuerpo vertebral también se inhibió hasta un 53% [Documento no de patente No. 1]. Considerando que el efecto inhibidor de un agente para inhibir la resorción ósea, tal como bisfosfonato, raloxifeno y similares, en una fractura de cuerpo vertebral es de aproximadamente el 50% cuando se administra durante de 3 a 4 años, se cree que el efecto inhibidor de fractura ósea de PTH es muy potente. De hecho, a partir de un ensayo comparativo en el que PTH (20 μg, inyección subcutánea todos los días) o alendronato (ALN; 10 mg, administración oral todos los días) se administró a una paciente que tenía osteoporosis postmenopáusica, se descubrió que la densidad mineral ósea de la columna lumbar aumentaba hasta un 10, 3% para el grupo de administración de PTH 18 meses después de la administración, mientras que solamente se reconoció un aumento del 5, 5% para el grupo de administración de ALN [Documento no de patente No. 2], indicando de este modo una potente eficacia que no se había obtenido a partir de compuestos farmacéuticos previos. Sin embargo, la preparación de PTH es una preparación peptídica y es necesario inyectarla por vía subcutánea al sujeto todos los días. Por lo tanto, como método de administración para pacientes que padecen osteoporosis, que son de forma predominante personas de edad avanzada, éste no es necesariamente un método conveniente. Por dichas razones, se han realizado varios intentos de proporcionar cumplimiento de la dosificación y comodidad para pacientes, tales como el desarrollo de una preparación que puede administrarse una vez a la semana (Documento no de patente No. 3) , el desarrollo de una preparación de administración intranasal (Documento no de patente No. 4) , etc. Un estudio relacionado con un antagonista de un receptor sensible al calcio es uno de dichos intentos.

El receptor sensible al calcio (CaSR) es un receptor acoplado a una proteína G que fue clonado en 1993, y desempeña un papel esencial para el control de la secreción de PTH en la glándula paratiroides. La activación de CaSR por calcio (Ca) extracelular inhibe la secreción de PTH mediante la activación de la proteína Gq [Documento no de patente No. 5]. A este respecto, se presentó una idea de producir una preparación que pueda promover la secreción de PTH inhibiendo la función de CaSR. De hecho, el primer antagonista de CaSR fue descrito por Gowen

y otros (Documento no de patente No. 6) . Como resultado de la administración oral única de un antagonista de CaSR denominado como NPS2143 a una rata, Gowen y otros confirmaron que la concentración de PTH en sangre aumenta de forma continua. Además, después de la administración oral de NPS2143 a una rata modelo que tenía osteoporosis (rata con el ovario extirpado) todos los días durante ocho semanas, también aprendieron que la formación ósea evaluada mediante morfometría ósea aumenta pero la densidad mineral ósea seguía siendo casi la misma. Mientras tanto, cuando se administran NPS2143 y estrógeno conjuntamente, el aumento de la resorción ósea que se descubrió para la administración de NPS2143 solo, se inhibía, e incluso en comparación con un grupo al que se le administró estrógeno solo, se descubrió un aumento significativo de la densidad mineral ósea. En general, se cree que la administración intermitente de PTH aumenta la densidad mineral ósea, mientras que la administración continua de PTH la reduce [Documento no de patente No. 7]. Como tal, se consideró que la razón por la cual no se descubrió actividad de aumento de la densidad mineral ósea cuando solamente se administraba NPS2143 se debe a la persistente actividad de aumento de la concentración de PTH en sangre por los compuestos. Por lo tanto, a diferencia de NPS2143, un antagonista ideal para CaSR tiene, preferentemente, una actividad transitoria de aumento de la concentración de PTH en sangre. Además, un requisito esencial para un antagonista ideal para CaSR incluye una excelente seguridad sin tener toxicidad celular, mutagenicidad, interacción con fármacos, etc. Sin embargo, en el momento presente no hay ningún antagonista para CaSR que esté aprobado como preparación farmacéutica por las autoridades.

Mientras tanto, como compuesto que tiene una función similar a los compuestos de la presente invención, se han dado a conocer los que se dan a conocer en los siguientes documentos de patente. Sin embargo, estos son todos diferentes de los compuestos de la presente invención en términos de características de estructura química.

[Bibliografía de la técnica anterior]

[Documento no de patente]

[Documento no de patente No. 1] Neer RM., y otros, N. Engl. J. Med. 344. 1434-1441. 2001.

[Documento no de patente No. 2] McClung MR., y otros, Arch. Intern. Med. 165. 1762-1768. 2005.

[Documento no de patente No. 3] Miki T., y otros, J. Bone Mineral Metab. 22. 569-576. 2004.

[Documento no de patente No. 4] Matsumoto T., y otros, Osteoporosis Int. 17. 1532-1538. 2006.

[Documento no de patente No. 5] Brown EM., y otros, Nature. 366. 575-580. 1993.

[Documento no de patente No. 6] Gowen M., y otros, J. Clin. Invest. 105. 1595-1604. 2000.

[Documento... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo:

en la que, A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido; R1 representa la siguiente fórmula (R1a) o (R1b) :

[en las fórmulas (R1a) y (R1b) , Ar1 representa la siguiente fórmula (Ar1a) , (Ar1b) o (Ar1c) :

(cada uno de R5 y R6 independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior 20 opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo ciano) ; Ar2 representa la siguiente fórmula (Ar2a) , (Ar2b) o (Ar2c) :

(cada uno de R7 y R8 independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo SOCH3, un grupo SO2CH3, un grupo acilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o R7 y R8 juntos forman -COOCH2- o -CH2CH2O-;

R9 representa un átomo de hidrógeno o -J-COOR10; J representa un enlace covalente, un alquileno opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alquenileno opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o un alquinileno opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono en dichos grupos alquileno, alquenileno y alquinileno puede estar sustituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR11, CONR11 o

NR11CO en cualquier posición permisible químicamente; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) ; y p representa 0 ó 1]; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono:

cada uno de R3 y R4 independientemente, representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o R3 y R4 juntos forman un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;

* representa un átomo de carbono asimétrico; y m representa un número entero de 1 a 3.

2. Compuesto, según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido, tiofen5 ilo opcionalmente sustituido, naftalen-2-ilo o 2, 3-dihidroinden-2-ilo; R2, R3 y R4 son un grupo metilo; y m = 1.

3. Compuesto, según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que A es fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, tiofen-ilo opcionalmente sustituido o piridin-ilo opcionalmente sustituido; R2, R3 y R4 son un grupo metilo; y m = 3.

4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, en el que cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi o un grupo trifluorometoxi.

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo, en el que R9 es CH2CH2COOR10, 15 CH2CH2CH2COOR10 o CH=CHCOOR10.

6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, en el que R1 es (R1a) ; p = 0; Ar1 es (Ar1a) o (Ar1b) ; R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; y R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi.

7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, en el que R1 es (R1b) ; p = 0; Ar2 es (Ar2a) o (Ar2b) ; R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor; y R8 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi.

8. Compuesto, según la reivindicación 1, representado mediante la siguiente fórmula (A) o (B) , o una sal del mismo:

9. Medicamento que comprende, como componente efectivo, un compuesto, según cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Medicamento, según la reivindicación 9, para su utilización en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno óseo.

11. Medicamento, según la reivindicación 10, en el que el trastorno óseo es osteoporosis primaria y/o osteoporosis secundaria.

12. Medicamento, según la reivindicación 10, en el que el trastorno óseo es fractura y/o refractura ósea.

13. Medicamento, según la reivindicación 10, en el que el trastorno óseo es osteomalacia, osteitis fibrosa, aplasia ósea, trastorno óseo dialítico, hipoparatiroidismo, osteopenia debida a tumores tales como mieloma múltiple y etc., osteopenia debida a la administración de fármacos tales como esteroides y etc., osteopenia y artritis debidas a inflamación, enfermedad periodontal, metástasis ósea de cáncer, hipercalcemia, enfermedad ósea de Paget, espondilitis anquilosante, osteogénesis imperfecta, defecto óseo (defecto óseo alveolar, defecto mandibular, defecto

45 óseo paroxístico de la infancia y etc.) , artritis reumatoide, osteoartritis o rotura en los tejidos articulares.

14. Medicamento, según la reivindicación 9, para su utilización en la promoción de la regeneración ósea durante procedimientos quirúrgicos.

50 15. Medicamento, según la reivindicación 14, en el que los procedimientos quirúrgicos son restauración ósea y/o reconstrucción ósea.

16. Medicamento, según la reivindicación 14, en el que los procedimientos quirúrgicos son sustitución de articulaciones, restauración del canal medular (fusión medular, fusión intervertebral, fusión intercorporal lumbar

55 posterior (PLIF) , fusión lumbar posterior (PLF) , fusión intercorporal lumbar transforaminal (TLIF) y etc.) , expansión del canal medular, osteotomía, extensión ósea, reconstrucción dental, restauración de un defecto en el cráneo, formación del cráneo, fusión separadora del hueso ilíaco utilizando un soporte óseo, transplante óseo entre especies heterogéneas, transplante óseo entre especies homogéneas, transplante óseo autógeno, terapia de sustitución por transplante óseo, restauración ósea o reconstrucción ósea después de la extirpación quirúrgica de un tumor maligno primario o metástasis ósea.

17. Medicamento, según la reivindicación 9, para su utilización en la profilaxis y/o el tratamiento de hipoparatiroidismo idiopático, espondilosis deformante, neutropenia, trombocitopenia, sarna o alopecia.

18. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 10 para su utilización en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos óseos.