Biciclopirazoles activos como inhibidores de cinasa.

Un compuesto representado por la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

R se selecciona del grupo consistente en arilo y heteroarilo halosustituido;

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupoconsistente en hidrógeno y metilo;

A se selecciona del grupo consistente en: **Fórmula**

Biciclopirazoles activos como inhibidores de cinasa .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de pirazol bicíclicos, a composiciones farmacéuticas de los mismos, y al uso de estos compuestos de pirazol bicíclicos o composiciones farmacéuticas de los mismos en el tratamiento de ciertas enfermedades.

Discusión de los antecedentes El receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R, IGF1R) es un miembro de la subfamilia de receptores de insulina de RTKs. IGF-1R tiene un patrón de expresión tisular relativamente ubicuo, y consiste en dos cadenas alfa, las cuales son extracelulares y contienen la función de unión a ligando, y dos cadenas beta, las cuales abarcan la membrana celular y contienen los dominios cinasa intracelulares. El receptor maduro consta de un heterodímero de dos pares de subunidades alfa/beta unido con disulfuro, dando como resultado un complejo (alfa/beta) 2. IGF-1R es capaz de unir y activarse mediante los ligandos factor de crecimiento insulínico tipo 1 y 2 (IGF-1 y IGF-2) . La insulina también activará IGF-1R pero sólo a concentraciones supra-fisiológicas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 100 nanoM – 1 microM) .

IGF-1 y IGF-2 son factores de crecimiento circulantes que median muchos de los efectos de la hormona del

crecimiento (GH, del inglés Growth Hormone) y por consiguiente tiene papeles importantes en el crecimiento y metabolismo fetal y post-natal. IGF-1R, como muchos otros RTKs como las familias de receptores EGF y PDGF, tiene una potente actividad mitogénica, anti-apoptótica y transformadora en un intervalo amplio de tipos de células. En particular, activa directamente al menos dos rutas principales de señalización celular, la ruta ras/MAPK, mediante la captación de SHC, y la ruta PI-3 cinasa/AKT (PBK) , mediante la captación y fosforilación de las proteínas adaptadoras IRS.

Existen varias líneas de evidencia que sugieren que la señalización de IGF-1R contribuye a la génesis tumoral y que interferir con la función de IGF-1R representa una opción terapéutica válida para el cáncer. La señalización de IGF1R puede favorecer la génesis tumoral mediante múltiples mecanismos. Aparte de ser mitogénica para la mayoría, si no todas, las células que expresan IGF-1R, favorece la supervivencia celular e inhibe la apoptosis mediante la activación de PI-3K/AKT y ras/MAPK, así como otras rutas de señalización, dependiendo del contexto celular.

Varias estrategias experimentales han demostrado que la interferencia con la función de IGF-1R puede tener como resultado efectos anti-tumorales en un intervalo amplio de tipos de célula tumoral. También se han descrito inhibidores selectivos de la actividad de IGF-1R cinasa de bajo peso molecular y estos agentes inhiben el crecimiento in vitro e in vivo de un intervalo amplio de células tumorales humanas.

Como IGF-1R estimula la proliferación celular, la transformación y la protección de la apoptosis en un amplio intervalo de tipos de células y en respuesta a la cooperación con diversos estímulos, se deduce que la inhibición de 45 la función de IGF-1R puede potenciar los efectos de los agentes quimioterapéuticos que tienen diversos mecanismos de acción. Se ha observado que un bloqueo de la función IGF-1R usando las estrategias descritas arriba, incluyendo los inhibidores cinasa selectivos de IGF-1R, aumentala actividad in vitro y/o in vivo de un amplio intervalo de agentes que incluyen inhibidores de transducción de señal como Gleevec, anticuerpos bloqueantes de anti-EGFR y anti-HER2, agentes citotóxicos como adriamicina, doxorubicina, 5-FU, vinorelbina y terapia antihormonal.

Aparte del cáncer, la actividad de IGF-1R también está implicada en un amplio intervalo de procesos patofisiológicos en los cuales la inhibición de la actividad del receptor se espera que rinda beneficios clínicos. Esto incluye, sin limitarse a ello, acromegalia, condiciones que implican inflamación persistente y/o proliferación celular,

como la psoriasis y la enfermedad fibrótica pulmonar y la hiperplasia benigna de próstata. La reducción de la señalización de IGF-1R también se ha asociado con un incremento en la longevidad de varios modelos animales, potencialmente debido a un incremento de la tolerancia al estrés oxidativo, como el que sucede durante la hiperoxia, y los ajustes relacionados también se podrían dirigir terapéuticamente mediante inhibición del receptor.

La señalización de IGF-1R proporciona estímulos angiogénicos en muchos tejidos, al menos en parte a través de estimulación de respuestas hipóxicas, incluyendo sobrerregulación de la expresión de VEGF. En consecuencia, el bloqueo sistémico de IGF-1R usando un anticuerpo monoclonal ha resultado un tratamiento eficaz en un modelo animal de retinopatía diabética, una enfermedad que implica una expresión VEGF inadecuada. De forma similar, la función de IGF-1R está fuertemente relacionada con la contribución al desarrollo de retinopatía de prematuridad, así

como en la degeneración macular asociada a la edad. También hay evidencia de que IGF-1R contribuye a la formación de neoíntima vascular y a procesos ateroescleróticos.

Así, IGFs/IGF-1R juega un papel importante en los procesos de génesis tumoral en un intervalo amplio de tumores humanos, y se esperaría que la inhibición de la función IGF-1R mediante enfoques que incluyen inhibidores de la actividad cinasa de IGF-1R rindiera beneficios terapéuticos, bien sola o en combinación con varios agentes. Dicha terapia se podría extender a otras muchas patologías que implican una actividad de IGF-1R inadecuada. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que puedan inhibir la actividad cinasa de IGF-1R.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) descritos abajo son inhibidores de la actividad tirosina cinasa de IGF-1R. La presencia de un grupo sulfonilo unido al nitrógeno del anillo dihidropirrol del sistema pirrolo[3, 4c]pirazol bicíclico es crucial para la actividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de tirosina cinasaIGF-1R.

En consecuencia, un aspecto de la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) :

en la que:

R se selecciona del grupo consistente en arilo y heteroarilo halosustituido; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo;

A se selecciona del grupo consistente en:

R3 se selecciona del grupo consistente en OR7, NR8R9 y heterocicloalquilo;

R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo; R5 se selecciona del grupo consistente en halógeno, trifluorometilo, OR7, nitro, NR8R9, NHCOR10 y alquilo C1-C4;

o R4 y R5, tomados junto a los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo; R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno, trifluorometilo, nitro y NHCOR11; R7 se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-C4, arilo y heterocicloalquilo;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4;

R10 es alquilo C1-C4º cicloalquilo C3-C5;

R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH (NH2) CH3, y pirrolidin-2-ilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que el alquilo C1-C4 puede estar sustituido o no sustituido;

el cicloalquilo C3-C5 puede estar sustituido o no sustituido;

el “heterocicloalquilo” puede estar sustituido o no sustituido y

el “arilo” o “heteroarilo” puede estar sustituido o no sustituido.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto según la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención revela un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define arriba, para el uso en un método de tratamiento de un trastorno o enfermedad en un mamífero, en el que dicho trastorno o enfermedad está causado por o asociado con la actividad proteína cinasa desregulada, en particular la actividad de IGF-1R o Aurora cinasas, y más en particular la actividad cinasa de IGF-1R que comprende la administración a dicho mamífero necesitado de dicho tratamiento del compuesto de fórmula (I) .

Otro aspecto de la invención se refiere a un método in vitro de inhibición de la actividad tirosina cinasa... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que:

R se selecciona del grupo consistente en arilo y heteroarilo halosustituido; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo;

A se selecciona del grupo consistente en:

R3 se selecciona del grupo consistente en OR7, NR8R9 y heterocicloalquilo; 20 R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo;

R5 se selecciona del grupo consistente en halógeno, trifluorometilo, OR7, nitro, NR8R9, NHCOR10 y alquilo C1-C4; 25 R4 y R5, tomados junto a los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo;

R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno, trifluorometilo, nitro y NHCOR11;

R7 se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-C4, arilo y heterocicloalquilo;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4;

R10 es alquilo C1-C4º cicloalquilo C3-C5;

R11

se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH (NH2) CH3, y pirrolidin-2-ilo; 40 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que el alquilo C1-C4 puede estar sustituido o no sustituido; 45

el cicloalquilo C3-C5 puede estar sustituido o no sustituido; el “heterocicloalquilo” puede estar sustituido o no sustituido y

el “arilo” o “heteroarilo” puede estar sustituido o no sustituido. 2.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R es arilo halosustituido;

A se selecciona del grupo consistente en:

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo;

R3 se selecciona del grupo consistente en OR7, NR8R9 y heterocicloalquilo;

R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo;

R5 se selecciona del grupo consistente en halógeno, trifluorometilo, nitro, NR8R9, NHCOR10 y alquilo C1-C4;

R4 y R5, tomados juntos con los átomos de carbono a los que se unen, forman un heterocicloalquilo; 25 R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno y NHCOR11;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4; 30 R10 se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-C4y cicloalquilo C3-C5; y

R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH (NH2) CH3, y pirrolidin-2-ilo. 35 3.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R es arilo halosustituido;

A se selecciona del grupo consistente en:

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en 45 hidrógeno y metilo;

R3 es heterocicloalquilo;

R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo;

R5 se selecciona del grupo consistente en halógeno, trifluorometilo, nitro, NR8R9, NHCOR10 y alquilo C1-C4; R4 y R5, tomados juntos con los átomos de carbono a los que se unen, forman un heterocicloalquilo;

R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno y NHCOR11;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4;

R10 se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-C4y cicloalquilo C3-C5; y R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo y -CH2N (CH3) 2 y pirrolidin-2-ilo.

4.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R es arilo halosustituido; A se selecciona del grupo consistente en:

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo; 25 R3 es heterocicloalquilo;

R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo; R5 se selecciona del grupo consistente en halógeno, NR8R9, NHCOR10 y alquilo C1-C4; 30 R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno y NHCOR11;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4; 35 R10 se selecciona del grupo consistente en alquilo C1-C4y cicloalquilo C3-C5; y

R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo y -CH2N (CH3) 2 y pirrolidin-2-ilo.

5.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R es arilo halosustituido;

A se selecciona del grupo consistente en: 45

R1 y R2 son cada uno metilo;

R3 es heterocicloalquilo; R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo; 5 R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno y NHCOR11; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4; y

R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo y -CH2N (CH3) 2. 6.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R se selecciona del grupo consistente en un fenilo 2-halosustituido, un fenilo 3-halosustituido, un fenilo 2, 6

dihalosustituido y un fenilo 3, 5-dihalosustituido; A se selecciona del grupo consistente en:

R1 y R2 son cada uno metilo;

R3 es un heterocicloalquilo de seis miembros; 25 R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9 y heterocicloalquilo de seis miembros;

R6 se selecciona del grupo consistente en halógeno y NHCOR11;

R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-C4; y

R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo y -CH2N (CH3) 2.

7.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: 35

R se selecciona del grupo consistente en un fenilo 2-halosustituido, un fenilo 3-halosustituido y un fenilo 3, 5

dihalosustituido;

A se selecciona del grupo consistente en: 40

R1 y R2 son cada uno metilo;

R3se selecciona del grupo consistente en morfolina y una piperazina sustituida; R4 se selecciona del grupo consistente en NR8R9, morfolina y una piperazina sustituida; R6 se selecciona del grupo consistente en flúor y NHCOR11;

R8 y R9 son cada uno metilo; y R11 se selecciona del grupo consistente en isopropilo, ciclobutilo y -CH2N (CH3) 2. 8.Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en: N-[5- (cloro-tiofen-2-sulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]-4- (4-metil-piperazin-1-il) -benzamida; N-[5- (2-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)

benzamida;

N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (4-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)

benzamida;

N-[5- (2-cloro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (3-cloro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)

benzamida;

N-[5- (4-cloro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (2, 6-difluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)

benzamida; N-[5- (2, 5-difluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida;

N-[5- (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (3, 5-difluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)

benzamida;

N-[5- (2, 6-dicloro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4-piperazin-1-il-benzamida; 4- (3, 4-dimetil-piperazin-1-il) -N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]

benzamida;

N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (3-hidroximetil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (2-hidroximetil-4-metil-piperazin

1. il) -benzamida;

N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (3-hidroximetil-4-metil-piperazin1-il) -benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (3-metoximetil-4-metil-piperazin

1. il) -benzamida;

4. (3-benciloximetil-piperazin-1-il) -N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]benzamida; 4- (3-benciloximetil-4-metil-piperazin-1-il) -N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4

c]pirazol-3-il]-benzamida; 4- (4-ciclopropil-piperazin-1-il) -N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]benzamida;

4. (4-terc-butil-piperazin-1-il) -N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4-morfolin-4-il-benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (3-hidroxi-piperidin-1-il) -benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (3-hidroximetil-piperidin-1-il) -benzamida; 4-[ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino]-N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]

benzamida; 4- (2-dimetilamino-etilamino) -N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) -2-trifluorometil

benzamida;

N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) -3-trifluorometilbenzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) -3-nitro-benzamida; 3-amino-N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il)

benzamida;

3. acetilamino-N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; 3- (ciclopropancarbonil-amino-N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-4- (4-metil

piperazin-1-il) -benzamida;

N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-3- (2-hidroxi-acetilamino) -4- (4-metilpiperazin-1-il) -benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-3- (2-metoxi-acetilamino) -4- (4-metil

piperazin-1-il) -benzamida;

N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-3-hidroximetil-4- (4-metil-piperazin-1-il) benzamida; N-[5- (3-fluoro-bencenosulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-pirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il]-3-