Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos.

Compuesto de fórmula III: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

X es O, S, N-CN, N-OH, o N-OR10;

W es N o C;

la línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea discontinua indica la presencia de un enlace o W es N entonces R4 está ausente, de lo contrario, R4 es -H, -OH, -OCF3, -halo, -(C1-C6)alquilo, - CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(halo)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, o -NO2;

R10 es -(C1-C4)alquilo;

cada R13 es independientemente -H, -(C1-C4)alquilo, -(C1-C4)alquenilo, -(C1-C4)alquinilo, o -fenilo;

cada R3 es independientemente:

(a) -H o (C1-C6)alquilo; o

(b) dos grupos R3 juntos forman un puente (C2-C6), el cual está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 independientemente seleccionados y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC≥CH- dentro del puente (C2-C6); o

(c) dos grupos R3 juntos forman un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un**Fórmula**

puente, o un**Fórmula**

puente;

Ra se selecciona de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, o -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;

Rb se selecciona de:

(a) -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -heterociclo(3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)cicloalquilo, o -N(Rc)-heterociclo(3 a 7 miembros); o

(b) -fenilo, -heteroarilo(5 ó 6 miembros), -N(Rc)-fenilo, o -N(Rc)-heteroarilo(5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 independientemente seleccionados;

Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos [0001] La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional U.S. n.º 60/926.661, presentada el 27 de abril de 2007, la solicitud provisional U.S. n.º 60/930.036, presentada el 11 de mayo de 2007, la solicitud provisional

U.S. n.º 60/937.003, presentada el 21 de junio de 2007, y la solicitud provisional U.S. n.º 60/962.409, presentada el 27 de julio de 2007.

1. Campo de la invención [0002] La invención se refiere a compuestos de fórmula III, y a sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula III, y a compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de una condición tal como dolor, UI, una úlcera, IBD, e IBS, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula III.

2. Antecedentes de la invención [0003] El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107 (eds. J. C. Bennett y F. Plum, ed. 20ª 1996) ) .

Por otra parte, el dolor crónico se puede clasificar o bien como nociceptivo o bien como neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por lesiones tisulares y dolor inflamatorio tal como el asociado a la artritis. El dolor neuropático está provocado por daños en el sistema nervioso periférico o central y se mantiene por un procesamiento somatosensorial anómalo. Existe un amplio conjunto de evidencias referentes a la actividad en receptores vanilloide (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002) ) en relación con el tratamiento del dolor.

El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levoríanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos antes enumerados, el dolor neuropático, cuyo tratamiento puede resultar dificultoso, se ha tratado también con antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, topiramato, fenitoína) , antagonistas NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometoríano) , lidocaína tópica (para neuralgia postherpética) , y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina) .

La UI es una micción incontrolable, provocada generalmente por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en centros de atención sanitaria como en la sociedad en general. La contracción fisiológica de la vejiga es el resultado en gran medida de la estimulación, inducida por acetilcolina, de sitios receptores muscarínicos postganglionares en el músculo liso de la vejiga. Entre los tratamientos para la UI se incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, las cuales ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga.

Ninguno de los tratamientos existentes con fármacos comerciales para la UI ha logrado un éxito completo en todas las clases de pacientes con UI, ni tampoco el tratamiento se ha producido sin efectos secundarios adversos significativos.

El tratamiento de las úlceras conlleva típicamente la reducción o la inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo, para neutralizar los ácidos estomacales se pueden usar antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, y bicarbonato de calcio. No obstante, los antiácidos pueden provocar alcalosis, lo cual deriva en náuseas, dolor de cabeza, y debilidad. Además, los antiácidos pueden interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente sanguínea y pueden provocar diarrea.

Para tratar úlceras se usan también antagonistas H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina. Los antagonistas H2 fomentan la curación de las úlceras al reducir la secreción de ácidos gástricos y enzimas digestivas provocada por histamina y otros agonistas H2 en el estómago y el duodeno. No obstante, los antagonistas H2 pueden provocar aumento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en la tercera edad) , dolor de cabeza, mareos, náuseas, mialgia, diarrea, erupciones, y fiebre.

Para tratar úlceras se usan también inhibidores de la ATPasa H+, K+ tales como omeprazol y lansoprazol. Los inhibidores de la ATPasa H+, K+ inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar ácido. Entre los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ATPasa H+, K+ se incluyen náuseas, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones cutáneas, y elevaciones transitorias de actividades plasmáticas de aminotransferasas.

La enfermedad inflamatoria intestinal (“IBD”) es un trastorno crónico en el cual el intestino se inflama, provocando con frecuencia calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

La enfermedad de Crohn, la cual puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn aparece en la misma proporción en ambos sexos y es más común en judíos con ascendencia de Europa del este. La mayoría de los casos de enfermedad de Crohn comienza antes de los 30 años y la mayor parte se inicia entre las edades de 14 y 24 años. La enfermedad afecta típicamente al grosor total de la pared intestinal. En general, la enfermedad afecta a la parte más baja del intestino delgado (íleon) y al intestino grueso, aunque se puede producir en cualquier parte del tracto digestivo.

Los calambres y la diarrea, efectos secundarios asociados a la enfermedad de Crohn, se pueden aliviar por medio de fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada, o codeína.

Cuando la enfermedad de Crohn provoca la obstrucción del intestino o cuando los abscesos o fístulas no se curan, puede que sea necesaria la cirugía para eliminar secciones enfermas del intestino. No obstante, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación tiende a reaparecer en los lugares en los que el intestino se vuelve a unir. En casi la mitad de los casos es necesaria una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997) .

La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en la que el intestino grueso se inflama y se crean úlceras en el mismo, derivando en episodios de diarrea sanguinolenta, calambres abdominales, y fiebre. Habitualmente, la colitis ulcerosa comienza entre los 15 y los 30 años; sin embargo, un pequeño grupo de personas presentan su primer ataque entre los 50 y los 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca afecta al intestino delgado y no afecta al grosor completo del intestino. Habitualmente, la enfermedad comienza en el recto y en el colon sigmoide y finalmente se extiende de forma parcial o completa por todo el intestino grueso. La causa de la colitis ulcerosa es desconocida.

El tratamiento de la colitis ulcerosa va dirigido al control de la inflamación, la reducción de síntomas, y a la sustitución de fluidos y nutrientes perdidos. Para tratar la diarrea leve se administran fármacos anticolinérgicos y dosis bajas de difenoxilato o loperamida. Para una diarrea más intensa, se administran dosis más altas de difenoxilato o loperamida, o tintura de opio desodorizada o codeína.

El síndrome del intestino irritable (“IBS”) es un trastorno de motilidad del tracto gastrointestinal completo, que provoca dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea. El IBS afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres. En el IBS, los estímulos tales como el estrés, la dieta, los fármacos, las hormonas, o irritantes pueden provocar que el tracto gastrointestinal se contraiga anormalmente. Durante un episodio de IBS, las contracciones del tracto gastrointestinal se hacen más fuertes y más frecuentes, dando como resultado el rápido tránsito de la comida y las heces a través del intestino delgado, lo cual deriva frecuentemente en diarrea. Las fuertes contracciones del intestino grueso y el aumento de la sensibilidad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula III:

(R3) m

H

5 10 15 Ar2 (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es O, S, N-CN, N-OH, o N-OR10; W es N o C; la línea discontinua indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea discontinua indica la presencia de un enlace o W es N entonces R4 está ausente, de lo contrario, R4 es -H, -OH, -OCF3, -halo, - (C1-C6) alquilo, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH (halo) 2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C (O) R10, -C (O) H, -OC (O) R10, -OC (O) NHR10, -NHC (O) R13, -CON (R13) 2, -S (O) 2R10, o -NO2; R10 es - (C1-C4) alquilo; cada R13 es independientemente -H, - (C1-C4) alquilo, - (C1-C4) alquenilo, - (C1-C4) alquinilo, o -fenilo; cada R3 es independientemente:

20 (a) -H o (C1-C6) alquilo; o (b) dos grupos R3 juntos forman un puente (C2-C6) , el cual está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 independientemente seleccionados y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH-dentro del puente (C2-C6) ; o (c) dos grupos R3 juntos forman un puente -CH2-N (Ra) -CH2-, un

puente, o un puente;

Ra se selecciona de -H, - (C1-C6) alquilo, - (C3-C8) cicloalquilo, -CH2-C (O) -Rc, - (CH2) -C (O) -ORc, - (CH2) -C (O) -N (Rc) 2, - (CH2) 2-O-Rc, - (CH2) 2-S (O) 2-N (Rc) 2, o - (CH2) 2-N (Rc) S (O) 2-Rc; Rb se selecciona de:

(a) -H, - (C1-C6) alquilo, - (C3-C8) cicloalquilo, -heterociclo (3 a 7 miembros) , -N (Rc) 2, -N (Rc) - (C3-C8) cicloalquilo, o -N (Rc) -heterociclo (3 a 7 miembros) ; o

(b) -fenilo, -heteroarilo (5 ó 6 miembros) , -N (Rc) -fenilo, o -N (Rc) -heteroarilo (5 a 10 miembros) , cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 independientemente seleccionados;

cada Rc se selecciona independientemente de -H o - (C1-C4) alquilo; m es el entero 0, 1, ó 2; en donde Ar1 es:

R1

R1 es -Cl, -F, o -CF3;

R14 es -H, -Cl, -F, -Br, -CF3, -OCF3, - (C1-C6) alquilo, -SO2CF3, -SO2 (C1-C6) alquilo, -OCH3, -OCH2CH3 u OCH (CH3) 2 y preferentemente es -CF3, -OCF3, -Cl o -F; R14' es -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH (CH3) 2 u -OCH2CH3; y cada R8 y R9 es independientemente -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-propilo o tertbutilo.

2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que X = 0.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R4 es halo, preferentemente F.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 es halo, preferentemente Cl o F, o 15 CF3.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W es C y la línea discontinua está ausente.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W es C, y la línea discontinua es un enlace doble.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W es N, R4 está ausente y la línea discontinua está ausente. 25

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m = 0.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que m = 1 y preferentemente R3 es - (C1

C6) alquilo, y más preferentemente es -CH3 o -CH2CH3. 30

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Ar2 se selecciona de a)

o b)

en donde R14 se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -CF3, -OCF3, - (C1-C6) alquilo, -SO2CF3, -SO2 (C1-C6) alquilo, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2 y preferentemente es -CF3, -OCF3, -Cl o -F; o c)

donde R14' se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2, y preferentemente es -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, o -F; o d)

donde R14' se selecciona de -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3) 2, y preferentemente es -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, o -F; o e)

o f)

en donde cada R8 y R9 es independientemente -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, isopropilo o tert-butilo.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el átomo de carbono quiral del grupo Q tiene la configuración (S) :

o en donde el átomo de carbono quiral del grupo Q tiene la configuración (R) :

13. Compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal fumarato.

16. Composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Método in-vitro de inhibición de la función de TRPV1 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto una

célula capaz de expresar TRPV1 con una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de dolor, UI, una 10 úlcera, IBD, o IBS en un animal.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como medicamento.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento o la prevención de 15 dolor, UI, una úlcera, IBD, o IBS en un animal.