Agonistas muscarínicos.

Un compuesto de fórmula:

en la que:

Q. X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR1 y N,

con la condición de que no másde dos de Q, X, Y y Z sean N, y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH, y el resto "Q≥X"representa "S" para formar un anillo de tiofeno;

R1 se selecciona independientemente cada vez que aparece del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxiC1-C4, y alquilo C1-C4;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano;trifluorometilo; piridinilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente delgrupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyenteseleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; fenilo opcionalmente sustituido conuno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquiloC1-C4, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4.

Agonistas muscarínicos.

La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos que son activos como receptores muscarínicos.

Los compuestos de la presente invención son agonistas muscarínicos. De modo más específico, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos del receptor muscarínico M-1. Como tales, son útiles para tratar diversos trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas corporales. Estos trastornos incluyen trastornos cognitivos, ADHD, obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosis, que incluye esquizofrenia, y para aliviar la presión intraocular, como la que aparece en el glaucoma.

Se han descrito ciertos compuestos similares al indano como útiles para tratar trastornos asociados con el mal funcionamiento del sistema colinérgico muscarínico en las publicaciones PCT nº WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997, y WO 99/04778, publicada el 4 de febrero de 1999.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

en la que:

Q. X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR1 y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N, y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH, y el resto “Q=X” representa “S” para formar un anillo de tiofeno;

R1 se selecciona independientemente cada vez que aparece del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C1-C4;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano; trifluorometilo; piridinilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4;

R3 es un radical de fórmula:

(Z) - (Y) - (X) -

en la que X se selecciona del grupo que consiste en y un alcanodiilo C1-C4 de cadena lineal opcionalmente sustituido con metilo, dimetilo geminal, o fenilo; Y se selecciona del grupo que consiste en O y S; y Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano, y nitro; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano, y nitro; naftilo opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano, y nitro; heteroarilo opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C1-C4; y heterociclo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C1-C4;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, y flúor;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C1-C4;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y etilo; y

m es uno o dos;

o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Debido a que los compuestos de fórmula I son agonistas del receptor muscarínico M-1, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de diversos trastornos asociados con los receptores muscarínicos, incluyendo trastornos cognitivos (incluyendo trastorno cognitivo relacionado con el envejecimiento, deterioro cognitivo suave, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, y deterioro cognitivo inducido por quimioterapia) , ADHD, trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares) , psicosis (en particular esquizofrenia) , demencia (incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, demencia vascular, y demencia que carece de histología distintiva) , enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington. Además, los presentes compuestos son útiles para tratar la colitis crónica, incluyendo la enfermedad de Crohn. Además, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento del dolor (incluyendo el dolor agudo y el dolor crónico) , la xerostemia (boca seca) , la enfermedad de los cuerpos de Lewis (incluyendo la enfermedad de los cuerpos de Lewis difusa) , la afasia (incluyendo afasia primaria y síndromes de afasia primaria) , y los síndromes hipotensivos.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica de este, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con los receptores muscarínicos. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en terapia.

Tal como se emplean en la presente, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados:

El término “halo” o “halógeno” se refiere a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.

La expresión “alquilo C1-C4” se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y t-butilo. La expresión “alcanodiilo C1-C4” se refiere a una cadena de alcanodiilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono en total, cuyos ejemplos incluyen metilieno, etileno, tetrametileno, 1-metilpropan-1, 3-diilo, 2metilpropan-1, 3-diilo, y butan-2, 3-diilo. La expresión “cicloalquilo C3-C8” se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

La expresión “alcoxi C1-C4” se refiere a a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unida a un átomo de oxígeno, cuyos ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y t-butoxi.

El término “heteroarilo” significa un anillo de cinco o seis miembros insaturado estable que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridazinilo, furilo, tienilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, piridinilo, y furilo.

El término “heterociclo” significa un anillo de cinco o seis miembros saturado estable que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, morfolino, y similares.

Los compuestos de la presente invención forman sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que a menudo se emplean en la química farmacéutica. Estas sales también son parte de la presente invención. Una “sal de adición farmacéuticamente aceptable” se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como se conoce en la técnica. Estas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) , que son conocidas por los expertos en la técnica. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar estas sales incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico, y similares. También pueden usarse sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Así, estas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que:

Q. X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR1 y N, con la condición de que no más de dos de Q, X, Y y Z sean N, y al menos dos de Q, X, Y y Z sean CH; o Y es CH, Z es CH, y el resto “Q=X” representa “S” para formar un anillo de tiofeno;

R1 se selecciona independientemente cada vez que aparece del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4, y alquilo C1-C4;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C8; ciano; trifluorometilo; piridinilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo y ciano; y pirrolilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4;

R3 es un radical de fórmula:

(Z) - (Y) - (X) -

en la que X se selecciona del grupo que consiste en y un alcanodiilo C1-C4 de cadena lineal opcionalmente sustituido con metilo, dimetilo geminal o fenilo;

Y se selecciona del grupo que consiste en O y S; y

Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; naftilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo, ciano y nitro; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4; y heterociclo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi y flúor;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4;

Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; y m es uno o dos;

o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno, R4 es hidroxi, m es uno, y que tiene la estereoquímica trans en la posición 1 y 2, mostrado a continuación:

.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Q, X, Y, y Z son cada uno CH.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que uno de Q, X, Y y Z es CF y los otros son CH.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Q es CF y X, Y y Z son cada uno CH.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido 10 con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, trifluorometilo y ciano.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es fenilo.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un diluyente farmacéuticamente aceptable. 1.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con los receptores muscarínicos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento del deterioro 25 cognitivo suave.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.