Ácidos bifenilcarboxílicos y sus derivados.

Un compuesto de Fórmula I:

en la que:

R1 es F, Cl, o CF3;

R2 es F, Cl, o CF3;

R3 es F, Cl, o CF3

R4 es H, F, Cl, o CF3;

y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

Ácidos bifenilcarboxílicos y sus derivados Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula general I con las definiciones de R1-R4 que se proporcionan a continuación, y/o una de sus sales o ésteres.

Además, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y a su uso para la modulación de la actividad de la γ secretasa. La presente solicitud se dirige a un subconjunto de un género de compuestos aún por resolver, dado a conocer en la solicitud WO 2006/04555 A1.

Antecedente de la invención La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, cognición y estabilidad de la conducta. La EA aqueja a un 6-10% de la población con una edad superior a 65 años y hasta a un 50% con una edad superior a 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte después de las cardiopatías y el cáncer. En la actualidad no existe tratamiento eficaz para la EA. El coste neto total relacionado con la EA en los EE.UU. excede de 100.000 millones de dólares anualmente.

Sin embargo, la EA no tiene una etiología sencilla.Se ha asociado con algunos factores que incluyen (1) la edad (2) los antecedentes familiares (3) y un traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y un bajo nivel de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares constituidos por proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aº) de diversas longitudes. Una de sus variantes, que es el péptido Aº1-42 (Abeta-42) , se considera el agente causante principal de la formación amiloide. Otra variante es el péptido Aº1-40 (Abeta-40) . El beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, la proteína precursora beta amiloide (beta-APP o APP) .

Se han relacionado las formas dominantes autosómicas familiares de aparición temprana de la EA con mutaciones sin sentido en la proteína precursora º amiloide (º-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, se han correlacionado las formas de aparición tardía de la EA con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) , y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa2-macroglobulina, que puede relacionarse con al menos un 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la EA presentan similares hallazgos patológicos. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para una solución terapéutica lógica de la EA. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aº) , específicamente Aº42, y han proporcionado un fuerte respaldo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de la EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . La probable conexión entre la generación del péptido Aº y la patología de la EA refuerza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aºy garantiza vehementemente una solución terapéutica en los niveles moduladores del Aº. La liberación de los péptidos Aº está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas secretasa º-secretasa y γ-secretasa que escinden el péptido Aº en el extremo N (enlace Met-Asp) y el extremo C (restos 3742) , respectivamente. En la ruta secretora, existe evidencia de que la º-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de s-APPº (sº) y a la retención de un fragmento carboxiterminal unido a membrana de 11 kDa (CTF) . Se cree que este último da lugar a los péptidos Aº tras la escisión mediante la γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aº42, aumenta selectivamente en pacientes que tienen algunas mutaciones en una proteína concreta (presenilina) , y estas mutaciones se han correlacionado con la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aº42 es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Ahora es evidente que la actividad de la secretasa γ no se puede adscribir a una única proteína concreta, pero se asocia de hecho con un conjunto de diferentes proteínas.

La actividad de la secretasa gamma reside en un complejo multiproteína que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero presenilina (PS) , la nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consta de fragmentos de PS amino y carboxiterminales generados mediante endoproteolisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del centro catalítico se encuentran en la interfase de este heterodímero. Se ha sugerido recientemente que la nicastrina sirve como receptor del sustrato de la secretasa gamma. Las funciones del resto de miembros de la secretasa gamma son desconocidas, pero todas se requieren para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181) .

De esta manera, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido esquivo hasta la actualidad, el complejo de la γ-secretasa se ha convertido en uno de los objetivos principales en la investigación de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se han propuesto diversas estrategias que toman la secretasa gamma como blanco terapéutico de la enfermedad de Alzheimer, que varían desde tomar como blancodirectamente el centro catalítico, desarrollar inhibidores y moduladores específicos del sustrato de la actividad de la secretasa gamma. (Marjaux y col., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6) . De acuerdo con esto, se han descrito una variedad de compuestos que tienen secretasas como dianas (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease:

patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este hallazgo fue respaldado recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró el efecto de algunos AINE sobre la γ-secretasa (Weggen y col (2001) Nature 414, 6860, 212 y documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara y col (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Las potenciales limitaciones de utilizar los AINE para evitar o tratar la EA son su actividad inhibidora de las enzimas Cox,

que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto y col., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) .

De esta manera, existe una fuerte necesidad de compuestos novedosos que modulen la actividad de la γ-secretasa que abran nuevas posibilidades para el tratamiento de la enfermedad d Alzheimer. El objeto de la presente invención es proporcionar dichos compuestos.

Resumen de la invención La invención se refiere a los compuestos que se muestran en la Fórmula I.

(Fórmula I)

en la que R1 es F, Cl, o CF3; R2 es F, Cl, o CF3; R3 es F, Cl, o CF3 R4es H, F, Cl, o CF3;

y sus solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables.

El presente subgénero de compuestos muestra un aumento inesperado en la potencia y la eficacia in vivo. Específicamente, el aumento en la potencia y la eficacia se produce cuando R1 y R2 son grupos electroatrayentes, tales como F, Cl o CF3, y cuando el carbono a del carboxilato está sustituido con sec-butilo.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a los compuestos que se muestran en la Fórmula I.

(Fórmula I)

en la que:

R1 es F, Cl, o CF3; R2 es F, Cl, o CF3; R3 es F, Cl, o CF3 R4 es H, F, Cl, o CF3;

y sus solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización de la invención:

R1 es F;

R2 es F, Cl, o CF3;

R3 es CF3;

R4 es H, F, Cl, o CF3;

y sus solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables.

Otra realización de la invención es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ácido (R) -2-[5- (3, 5-difluoro-benciloxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico

Ácido (S) -2-[5- (3, 5-difluoro-benciloxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico,

Ácido 2-[5- (4-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico,

Ácido 2-[4’-cloro-5- (3, 5-difluoro-benciloxi) -3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico,

1.Un compuesto de Fórmula I:

(Fórmula I)

en la que:

R1 es F, Cl, o CF3; R2 es F, Cl, o CF3; R3 es F, Cl, o CF3 R4 es H, F, Cl, o CF3; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

2.Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:

R1 es F; R3 es CF3; y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

3.Un compuesto de la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido (R) -2-[5- (3, 5-difluoro-benciloxi) -4’-thfluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico, Ácido (S) -2-[5- (3, 5-difluoro-benciloxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metil-pentanoico, Ácido 2-[5- (4-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi) -4’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico, Ácido 2-[4’-cloro-5- (3, 5-difluoro-benciloxi) -3’-trifluorometil-bifenil-3-il]-4-metilpentanoico, y sus solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

4.Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un medicamento.

5.Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la modulación de la γ-secretasa.

6.Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con un elevado nivel de producción de A 42.

7.Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

8.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en premezcla con un vehículo inerte.

9.Procedimiento para la preparación de un medicamento que comprende las etapas de:

a) preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y b) formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.

10.Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en un procedimiento de tratamiento de un mamífero par la modulación de la γ-secretasa.

11.Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en un procedimiento de tratamiento en un mamífero de una enfermedad asociada con un elevado nivel de producción de A 42.

12.Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un mamífero.

13.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como una base sustancialmente pura.

14.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma aislada.