3-Aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimioquinas.

Un compuesto de Fórmula I(a) o I(b):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en las que:

A es O o CF2;

W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S

R1 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, OH, CO2H,CO2 (alquilo -(C1-C6)) o alcoxi (C1-C3);

R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), halo, cicloalquilo (C3-C6),CN, OH, OCOR12; en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados entre F, alcoxi (C1-C3), OH, CN o CO2R12;

R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), CN, OH,OCOR12; en donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados entre F, alcoxi (C1-C3), OH, CN o CO2R12;

R2 y R8, tomados en conjunto pueden formar un anillo de 5-8 miembros;

R4 y R7, tomados en conjunto pueden formar un anillo de 5-8 miembros;

R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, CN, alquilo (C1-C6), halo, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3),cicloalquilo (C3-C6), OH, CO2R12, OCOR12, en donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3), OH o CO2R12;

R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, CN, alquilo (C1-C6), halo; alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3),cicloalquilo (C3-C6), OH, CO2R12, OCCR12, en donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3), OH o CO2R12;

o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros;

o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros;

o R3 y R4 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembroscondensados o un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;

R10 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), hidroxicicloalquilo (C3-C6), alcoxi cicloalquilo, OH, heterociclilo (C1-C5), amino, arilo o CN,

R11 es arilo o heteroarilo, dicho R11 opcionalmente, independientemente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6), halo, haloalquilo (C1C6), alcoxi (C1-C3), OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN;

R12 es H, alquilo, (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6);

R13 es H, halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) u OH;

R14 es H, halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) u OH; y

R15 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) en donde arilo es un grupo carbocíclico aromático tal como fenilo,bifenililo, indenilo, naftilo; o un carbociclo aromático condensado con un heterociclo tal como benzotienilo,benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzoimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo,benzotriazol, indazol y acridinilo.

3. Aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimioquinas Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que modulan la actividad de receptores de quimioquinas, tales como 5 CCR2 y CCR5. Los compuestos se pueden usar, por ejemplo, para tratar enfermedades asociadas con la expresión o la actividad de receptores de quimioquinas.

Antecedentes de la invención La migración y el transporte de leucocitos desde los vasos sanguíneos a los tejidos enfermos están implicados en el comienzo de las respuestas inflamatorias normales que combaten la enfermedad. El procedimiento, también conocido como reclutamiento leucocitario, también está relacionado con el inicio y la progresión de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La patología resultante de estas enfermedades tiene su origen en el ataque de las defensas del sistema inmune del organismo a los tejidos normales. Por consiguiente, la prevención y el bloqueo del reclutamiento leucocitario a los tejidos diana en enfermedades inflamatorias, autoinmunes y cáncer sería un enfoque eficaz para la intervención terapéutica.

La infiltración de monocitos/macrófagos en sitios de inflamación se relaciona con proteínas, tales como la proteína de tipo 1 quimioatractora de monocitos (MCP-1, CCL2) . Los macrófagos producen quimioquinas, tales como la proteína-1-beta inflamatoria de macrófagos (MIP-1º, CCL4) . Dichas proteínas interaccionan con receptores de quimioquinas, por ejemplo, CCR2 y CCR5. La modulación, tal como antagonismo o inhibición, de CCR2 o CCR5 sería útil para tratar una amplia gama de enfermedades.

La identificación de compuestos que modulan la actividad de receptores de quimioquinas representa un enfoque deseable en el diseño de fármacos para desarrollar agentes farmacológicos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad receptora de quimioquinas. Los compuestos de la presente invención ayudar a satisfacer estas y otras necesidades.

El documento US2006/0020133 A1 desvela moduladores de receptores de quimioquinas que contienen un anillo de 25 piperazina.

Sumario de la invención En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I (a) o I (b) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: 30 A es O o CF2;

W es CR13R14, C (O) , CHOR15, CHF, CF2, O o S R1

es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, OH, CO2H, CO2- (alquilo C1-6) , o alcoxi C1-3;

R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , halo, cicloalquilo (C3-C6) ,

CN, OH, OCOR12; en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH, CN o CO2R12;

R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquiloxi (C3-C6) , CN, OH, OCOR12; en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH, CN o CO2R12; 40 R2 y R9, tomados en conjunto pueden formar un anillo de 5-8 miembros;

R4 y R7, tomados en conjunto pueden formar un anillo de 5-8 miembros.

R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, CN, alquilo (C1-C6) , halo, alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , OH, CO2R12, OCOR12, en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH o CO2R12;

R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, CN, alquilo (C1-C6) , halo, alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , OH, CO2R12, OCOR12, en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH o CO2R12;

o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros;

o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo espirociclilo de 4-7 miembros;

o R3 y R4 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros condensado o un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;

R10

es alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil alcoxi (C1-C6) , OH, heterociclilo (C1-C5) , amino, arilo o CN,

R11 es arilo o heteroarilo, dicho R11 opcionalmente, independientemente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) , halo, haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , OH, amino, C (O) NH2, NH2SO2, SF5, o CN;

R12 es H, alquilo (C1-C4) , o cicloalquilo (C3-C6) ;

R13 es H, halo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o OH;

R14 es H, halo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) o OH; y

R15 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) .

Descripción detallada de la invención Estas invenciones no están limitadas a las realizaciones descritas en la presente memoria descriptiva y se pueden modificar.

A. Definiciones Para las siguientes expresiones definidas, se aplicarán estas definiciones, a menos que se proporcione una definición diferente en las reivindicaciones o en cualquier otra parte en la presente memoria descriptiva.

La expresión grupos arilo pretende incluir grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo, bifenililo, indenilo, naftilo así como carbociclos aromáticos condensados con un heterociclo tal como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzoimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo, benzotriazol, indazol y acridinilo.

La expresión heteroarilo incluye anillos aromáticos mono- y policíclicos que contienen de 3 a 20, o de 4 a 10 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, fósforo o nitrógeno. Los ejemplos de dichos grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo.

La expresión "cicloalquilo, " se refiere a hidrocarburos ciclados (mono y policíclicos) tales como grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo ciclados. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es C3-14, C3-10, C3-8, C3-7, C3-6, o C3-5. En algunas realizaciones, cada uno de los restos de cicloalquilo tiene de 3 a 14, de 3 a 10, o de 3 a 6 átomos de carbono que forman anillos. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene 0, 1 o 2 dobles o triples enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, etc. En la presente solicitud, también se pretende que cicloalquilo incluya hidrocarburos cíclicos con puente tales como grupos adamantilo y similares.

Los heterociclos son anillos carbocíclicos (mono o policíclicos) que incluyen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. En algunas realizaciones, el heterociclo contiene de 3 a 8 miembros de anillo. En algunas realizaciones, el heterociclo contiene de 3 a 6 miembros de anillo. En algunas realizaciones, el heterociclo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos. Los heterociclos pueden estar saturados o sin saturar. En algunas realizaciones, los heterociclos contienen 0, 1 o 2 dobles enlaces o triples enlaces. Los átomos de carbono y los heteroátomos que forman anillos también pueden soportar sustituyentes oxo o sulfuro (tales como, CO, CS, SO, SO2, NO y similares) . Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, tiomorfolino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirano, dioxano y tiazolidinilo.

Arilo monosustituido se refiere a un grupo arilo que tiene un sustituyente. Arilo polisustituido se refiere a arilo que tiene 2 o más sustituyentes (tal como 2-4 sustituyentes) . Heteroarilo monosustituido se refiere a un grupo heteroarilo que tiene un sustituyente. Heteroarilo polisustituido se refiere a heteroarilo que tiene 2 o más sustituyentes (tal como 2-4 sustituyentes) . Cicloalquilo monosustituido (o carbociclo) se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente. Cicloalquilo polisustituido (o carbociclo) se refiere a cicloalquilo que tiene 2 o más sustituyentes (tal como 2-4 sustituyentes) . Heterociclo monosustituido se refiere a un heterociclo que tiene un sustituyente. Heterociclo polisustituido se refiere a heterociclo que tiene 2 o más sustituyentes (tal como 2-4 sustituyentes) .

La expresión halo, en sí misma o como parte... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I (a) o I (b) :

W es CR13R14, C (O) , CHOR15, CHF, CF2, O o S R1 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, OH, CO2H, CO2-alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3) ; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , halo, cicloalquilo (C3-C6) , CN, OH, OCOR12; en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH, CN o CO2R12; R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , CN, OH, OCOR12; en donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH, CN o CO2R12; R2 y R8, tomados juntos pueden formar un anillo de 5-8 miembros; R4 y R7, tomados juntos pueden formar un anillo de 5-8 miembros; R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, CN, alquilo (C1-C6) , halo, alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , OH, CO2R12, OCOR12, en el que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH o CO2R12; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, CN, alquilo (C1-C6) , halo; alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6) , OH, CO2R12, OCOR12, en el que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, alcoxi (C1-C3) , OH o CO2R12;

o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros;

o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros;

o R3 y R4 junto con los átomos de C a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;

R10

es alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi cicloalquilo, OH, heterociclilo (C1-C5) , amino, arilo o CN,

R11 es arilo o heteroarilo, dicho R11 opcional e independientemente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) ,

halo, haloalquilo (C1C6) , alcoxi (C1-C3) , OH, amino, C (O) NH2, NH2SO2, SF5 o CN;

R12 es H, alquilo, (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) ;

R13 es H, halo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) u OH;

R14 es H, halo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) u OH; y

R15 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) en el que arilo es un grupo carbocíclico aromático tal como fenilo,

bifenililo, indenilo, naftilo; o un carbociclo aromático condensado con un heterociclo tal como benzotienilo,

benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzoimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo,

benzotriazol, indazol y acridinilo.

2. Un compuesto de Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , dicho alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con halo, CN,

C (O) OH u OH;

R2 es alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) ;

R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente H, alquilo C1-C4, CN, halo o amino;

R10

es alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi cicloalquilo (C3-C6) , OH, heterociclilo (C1-C5) ; amino, arilo o CN;

R11 es arilo o heteroarilo, dicho R11 opcional e independientemente sustituido con uno o más alquilo (C1-C6) ,

halo; haloalquilo (C1-C6) ; alcoxi (C1-C6) , OH, amino, C (O) NH2, NH2SO2, SF6 o CN;

W es CR13R14, C (O) , CHOR15, CHF, CF2, O o S; R13 y R14 son independientemente H, halo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) u OH; y R15 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) en el que arilo es un grupo carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenililo, indenilo, naftilo; o un carbociclo aromático condensado con heterociclo tal como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzoimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo,

benzotriazol, indazol y acridinilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es H o alquilo (C1-C6) R2 es alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6) R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno H:

R11

es , en las que X, Y, Z, Q y Dson independientemente N o CA16 y en las que 0, 1, 2 o 3 de X, Y, Z, Q y D son N;y en el que T, U y V están seleccionados independientemente entre CH, N, S u O, con la condición de que T y U no sean ambos simultáneamente O o S; cada R18 es independientemente H, halo, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o CN; R17es H, alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , o alcoxi (C1-C6) ; y W es CR13R14, C (O) , CHOR15, CHF o CF2.

4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es metilo.

5. El compuesto o la sal de la reivindicación 4 en el que R10 es

6. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R11 es

7. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R11 es

8. El compuesto o la sal de la reivindicación 7 en el que R10 es

o o y

R11

es 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 seleccionado entre el grupo que consiste en:

1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ([ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) piridin-4-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-etil-3- ({ (1S, 4S) -5-[3-fluoro-4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-metil-3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil}ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-metil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5- (6- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il} carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) piridin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[5- (trifluorometil) piridazin-3-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[2, 6-bis (trifluorometil) piridin-4-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il) carbonil) -3-isopropilciclopentil]amino}-2, 3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- ({ (1S, 4S) -5-[3-fluoro-4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-il}carbonil) -3-isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[6-metil-4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-isopropil-3- ({ (1S, 4S) -5-[3- (trifluorometil) fenil]-2, 5-diazabiciclo [2.2.1]hept2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- ({ (1S, 4S) -5-[3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1] hept-2il}carbonil) -3-isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) piridin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[{1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3 (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2-difluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[5- (trifluorometil) piridazin-3-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5- (6- (trifluorometil) pirimidin4-il]2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5- (4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino]-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) piridin-4-il) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-4-O-metil-3-{[ (1R, 3S) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[5- (trifluorometil) piridazin-3-il]2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1S, 4S) -4-isopropil-4- ({ (1S, 4S) -5- (4- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1S, 4S) -4-isopropil]-4- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1S, 4S) -4-isopropil]-4- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil) ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1S, 4S) -4-isopropil]-4- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-3-{[ (1R, 3S) -3-{[ (1S, 4S) -5- (terc-butoxicarbonil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil]-3etilciclopentil]amino}-2, 3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-anhidro-3-{[ (1R, 3S) -3-{[ (1S, 4S) -5- (terc-butoxicarbonil) -2, 5-diazabiciclo[2, 2, 1]hept-2-il]carbonil}3- (2, 2, 2-trifluoroetil) ciclopentil]amino}-2, 3-didesoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-Anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (1-hidroxiciclobutil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) piridin-2-il]2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-Anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (1-hidroxiciclobutil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) piridin-2-il]2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-Anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (1-hidroxiciclobutil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino]-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-Anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (1-hidroxiciclobutil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1, 5-anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3- (1-hidroxiciclobutil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-Anhidro-2, 3-didesoxi-3-{[ (1R, 3S) -3-hidroxiciclobutil) -3- ({ (1S, 4S) -5-[6- (trifluorometil) pirazin-2-il]-2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil) ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1, 5-Anhidro-2, 3-didesoxi-3-{