2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas sustituidas con heterociclo enlazado en 6-N como agonistas del receptor 5-HT2C.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno;

R2, R3 y R4 son hidrógeno;

R5 es hidrógeno;

R6 es seleccionado entre el grupo que consiste en

R7 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de flúor, alquenilo(C2-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes de flúor, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6)opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes de flúor o alquiltio (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6sustituyentes de flúor;

R8 es hidrógeno, halo, ciano, -SCF3 o hidroxi;

R9 es hidrógeno, halo, ciano, -CF3, -SCF3, hidroxi o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6sustituyentes de flúor;

R10 es hidrógeno, 3-hidroxi, alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con 1-6 grupos flúor, Ph1-alquilo (C0-C3) oAr1-alquilo (C0-C3);

R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1-5 grupos flúor;

R12 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con 1-6 grupos flúor, Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar1-alquilo(C0-C3);

R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1-5 grupos flúor;

R14 es hidrógeno, metilo o -CF3;

R15 es alquilo (C1-C5), -CF3, Ph1 o Ar2;

R16 es Ph1-alquilo (C1-C3) o Ph1-S-CH2-;

R17 es hidrógeno, halo, o metilo, con la condición de que R17 sea hidrógeno cuando R15 sea Ph1 o Ar2;

Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con

2, 3, 4, 5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas sustituidas con heterociclo enlazado en 6-N como agonistas del receptor 5-HT2C

El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una farmacología rica que surge a partir de una población heterogénea de al menos siete clases de receptores. La clase 5-HT2 de serotonina se divide además en al menos tres subtipos, denominados 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El receptor de 5-HT2C se ha aislado y caracterizado (Julius y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.985.352) . Se ha informado que los ratones transgénicos que carecen del receptor de 5-HT2C muestran ataques y un trastorno alimenticio que da como resultado consumo aumentado de alimentos (Julius y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.698.766) . El receptor de 5-HT2C también se ha relacionado con diversos trastornos neurológicos diferentes incluyendo obesidad (Vickers y col., Psychopharmacology, 167: 274280 (2003) ) , hiperfagia (Tecott y col. Nature, 374: 542-546 (1995) ) , trastorno obsesivo compulsivo (Martin y col., Pharmacol. Biochem. Behav, 71: 615 (2002) ; Chou-Green y col., Physiology & Behavior, 78: 641-649 (2003) ) , depresión (Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61 (1998) ) , ansiedad (Curr. Opin. Invest. Drugs 2 (4) , pág. 317 (1993) ) , abuso de sustancias, trastornos del sueño (Frank y col., Neuropsychopharmacology 27: 869-873 (2002) ) , sofocos (documento EP 1213017 A2) , epilepsia (Upton y col., Eur. J. Pharmacol, 359: 33 (1998) ; Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistr y , 37: 21-30 (2002) ) e hipogonadismo (Curr. Opin. Invest. Drugs 2 (4) , pág. 317 (1993) ) .

Determinados compuestos sustituidos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina se han desvelado como agentes terapéuticos útiles como por ejemplo:

El documento US 4.265.890 describe determinados compuestos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como antagonistas del receptor dopaminérgico para su uso como antipsicóticos y antieméticos, entre otros. El documento EP 0 285 287 describe determinados compuestos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos para su uso como agentes para tratar trastornos de la motilidad gastrointestinal, entre otros. Los documentos WO 93/03015 y WO 93/04686 describen determinados compuestos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina sustituidos como antagonistas del receptor alfa-adrenérgico para su uso como agentes para tratar hipertensión y enfermedades cardiovasculares en las que son deseables cambios en la resistencia vascular, entre otros. El documento WO 02/074746 A1 describe determinados compuestos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como agonistas de 5-HT2C para el tratamiento del hipogonadismo, obesidad, hiperfagia, ansiedad, depresión, trastorno del sueño, entre otros. El documento WO 03/006466 A1 describe determinados compuestos sustituidos de indolina y hexahidroazepinoindol tricíclicos como ligandos de 5-HT y por consiguiente su utilidad para tratar enfermedades en las que se desea la modulación de la actividad de 5-HT. El documento WO 05/019180 describe 6- (2, 2, 2-trifluoroetilamino) -7-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un agonista de 5-HT2C potente y selectivo para el tratamiento de obesidad, ansiedad, depresión y trastorno obsesivo-compulsivo. El documento WO 2005/042491 desvela determinados compuestos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos (denominados en el presente documento compuestos sustituidos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-3-benzazepina) que se describen como moduladores del receptor de 5HT2C.

Los agonistas de receptor de 5-HT2C de afinidad elevada proporcionarían agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos asociados con el receptor de 5-HT2C mencionados anteriormente incluyendo obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias, trastorno del sueño, sofocos e hipogonadismo. Los agonistas de receptor de 5-HT2C de afinidad elevada que también son selectivos para el receptor de 5-HT2C, proporcionarían tal beneficio terapéutico sin los acontecimientos adversos indeseados asociados con las terapias actuales. La consecución de la selectividad para el receptor de 5-HT2C, particularmente frente a los receptores de 5-HT2A y 5-HT2B, ha demostrado ser difícil para diseñar agonistas de 5-HT2C. Los agonistas del receptor de 5-HT2A se han relacionado con acontecimientos alucinógenos adversos problemáticos. (Nelson y col., Naunyn-Schmiedeberg. Arch. Pharm, 359: 1-6 (1999) ) . Los agonistas del receptor de 5-HT2B se han relacionado con acontecimientos adversos relacionados con el sistema cardiovascular, tales como valvulopatía. (V. Setola y col., Mol. Pharmacology 63: 1223-1229 (2003) y referencias citadas en el mismo) .

Las referencias previas a compuestos de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituidos como agentes terapéuticos potenciales han mencionado de forma predominante sus usos como moduladores alfa adrenérgicos y/o dopaminérgicos. Los moduladores adrenérgicos están relacionados con frecuencia con el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39: 7-16 (1999) ) . Los receptores dopaminérgicos son dianas principales en el tratamiento de esquizofrenia y enfermedad de Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15: 264-270 (1994) ) . Se apreciará por los expertos en la técnica que la selectividad frente a estos y otros receptores fisiológicamente importantes en general también serán características preferidas de los agentes terapéuticos para el tratamiento específico de trastornos asociados con 5-HT2C como se ha descrito anteriormente.

La presente invención proporciona compuestos agonistas de 5-HT2C potentes y selectivos de Fórmula I:

en la que:

R1 es hidrógeno; R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en

sustituyentes de flúor; R8 es hidrógeno, halo, ciano, -SCF3 o hidroxi; R9 es hidrógeno, halo, ciano, -CF3, -SCF3, hidroxi o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes de flúor; R10 es hidrógeno, 3-hidroxi, alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con 1-6 grupos flúor, Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar1-alquilo (C0-C3) ; R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1-5 grupos flúor; R12 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con 1-6 grupos flúor, Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar1-alquilo (C0-C3) ; R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1-5 grupos flúor; R14 es hidrógeno, metilo o -CF3; R15 es alquilo (C1-C5) , -CF3, Ph1 o Ar2; R16 es Ph1-alquilo (C1-C3) o Ph1-S-CH2-; R17 es hidrógeno, halo o metilo, con la condición de que R17 es hidrógeno cuando R15 es Ph1 oAr2; Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con

a) 1 a 5 sustituyentes de flúor; b) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, metilo, hidroxi y metoxi; o c) -CF3 y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes de flúor;

Ar1 es tienilo o piridilo opcionalmente sustituido con a) 1 a 3 sustituyentes de flúor; o b) 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano y metilo;

Ar2 es furilo, tienilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano y metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el aumento selectivo de la activación del receptor de 5-HT2C y/o para su uso en el tratamiento de una diversidad de trastornos asociados con la activación reducida de receptores de 5-HT2C. Las realizaciones preferidas de este aspecto de la invención incluyen un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo. Las realizaciones particularmente preferidas de este aspecto de la invención incluyen el tratamiento de obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la preparación de un medicamento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

en la que:

R1 es hidrógeno; R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es seleccionado entre el grupo que consiste en

sustituyentes de flúor; R8 es hidrógeno, halo, ciano, -SCF3 o hidroxi; R9 es hidrógeno, halo, ciano, -CF3, -SCF3, hidroxi o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes de flúor; R10 es hidrógeno, 3-hidroxi, alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con 1-6 grupos flúor, Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar1-alquilo (C0-C3) ; R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1-5 grupos flúor; R12 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido con 1-6 grupos flúor, Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar1-alquilo (C0-C3) ; R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1-5 grupos flúor; R14 es hidrógeno, metilo o -CF3; R15 es alquilo (C1-C5) , -CF3, Ph1 o Ar2; R16 es Ph1-alquilo (C1-C3) o Ph1-S-CH2-; R17 es hidrógeno, halo, o metilo, con la condición de que R17 sea hidrógeno cuando R15 sea Ph1 o Ar2; Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con

a) 1 a 5 sustituyentes de flúor; b) 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, metilo, hidroxi y metoxi; o c) -CF3 y opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes de flúor;

Ar1 es tienilo o piridilo opcionalmente sustituido con a) 1 a 3 sustituyentes de flúor; o b) 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano y metilo;

Ar2 es furilo, tienilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano y metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 5 es 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es R14 es hidrógeno o metilo y R15 es alquilo (C1-C5) , Ph1 o Ar2.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un principio activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad en mamíferos.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastorno obsesivo/compulsivo en mamíferos.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión en animales.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ansiedad en mamíferos.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el mamífero 25 es un ser humano.