Tiazoles, imidazoles y pirazoles útiles como inhibidores de proteína quinasas.

Un compuesto de fórmula I: ** Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que R1 es un cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0-4 J1; el Anillo es **Fórmula**

o R4 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), heterociclilo de 3 a 8 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", NR"2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OC(O)R", OC(O) NH2, OC(O)N(H)R", OC(O)NR"2, N(H)C(O)R", N(R")C(O)R", N(H)CO2R", N(R")CO2R", N(H)CO2H, N(R")CO2H, N(H)CONH2, N(H)C(O)N(H)R", N(H)CONR"2, SO2NH2, SO2N(H)R", SO2NR"2, N(H)SO2R", N(R")SO2R", P(O)R', PO2R', P(O)R'2 o P(O)(OR')2;

R" es alifático C1-6 sin sustituir o haloalifático C1-4; o dos grupos R", junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico no aromático sin sustituir de 3-8 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S;

T1 es una cadena alifática C1-6 en la que 0-3 unidades de metileno de la cadena están opcionalmente reemplazadas con -N(R)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- o -SO2-; cada T1 20 está opcionalmente sustituido con 0-2 JT;

R5 es un anillo aromático de 5-10 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 0-5 J5;

J5 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, halo(alifático C1-4), heterociclilo de 3 a 8 miembros, halo, NO2, CN, OH, 25 OR', SH, SR', NH2, N(H)R', NR'2, C(O)H, C(O)R', CO2H, CO2R', C(O)NH2, C(O)N(H)R', C(O)NR'2, OC(O)R', OC(O)NH2,' OC(O)NHR', OC(O)N(R')2, N(H)C(O)R', N(R')C(O)R', N(H)CO2R', N(R')CO2R', N(H)CO2H, N(R')CO2H, N(H)CONH2, N(H)C(O)NHR', N(H)CON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2NR'2, N(H)SO2R', N(R')SO2R', P(O)R', PPO2R', P(O)R'2 o P(O)OR'2;

R es H o alifático C1-6 sin sustituir;

R' es alifático C1-6 sin sustituir o haloalifático C1-4; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico no aromático sin sustituir de 3-8 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S;

J1 es M1 o -Y1-M1;

cada Y1 es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir, opcionalmente reemplazado con 0-3 apariciones de -N(R)-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- o -SO2-;

cada M1 es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, N(H)R', NR'2, C(O)H, C(O)R', CO2H, CO2R', C(O)NH2, C(O)NHR', C(O)NR'2, OC(O)R', OC(O)NH2, OC(O)NHR', OC(O)N(R')2, N(H)C(O)R', N(R')C(O)R', N(H)CO2R', N(R')CO2R', N(H)CO2H, N(R')CO2H, N(H)C(O)NH2, N(H)C (O)N(H)R', N(H)C(O)NR'2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R', NR'SO2R', P(O)R', PO2R', P(O)R'2 o P(O)OR'2;

cada R4, J5 y M1 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J;

cada JT y J es independientemente H, halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, -NH2, -NH(alifático C1-4), - N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), COH, -CO(alifático C1-4), CONH2, CONH(alifático C1-4), 5 CON(alifático C1- 9)2, -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4);

p es 0-4,

Tiazoles, imidazoles y pirazoles útiles como inhibidores de proteína quinasas Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y al uso de las composiciones en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diversos trastornos. La invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la invención.

Antecedentes de la invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha estado ayudada enormemente en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de estudio exhaustivo es la de proteína quinasas.

Las proteína quinasas constituyen una numerosa familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procesos de transducción de señal dentro de la célula (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Las proteína quinasas se piensa que han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las quinasas se pueden clasificar en familias por los sustratos que las mismas fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencia que corresponden en general a cada una de estas familias de quinasas (véase, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585596; Garcia-Bustos y col., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361) .

En general, las proteína quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor de proteína que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se desencadenan en última instancia como respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral a (FNT-a) ) y factores del crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y factor del crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, la migración, la diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción del músculo, metabolismo de la glucosa, control de síntesis de proteína y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasa como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteína quinasa que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Una familia de quinasas de interés particular es la familia Src de quinasas. Estas quinasas están implicadas en cáncer, disfunción del sistema inmune y enfermedades de remodelación ósea. Para recapitulaciones generales, véanse Thomas y Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997, 13, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol. Ther. 1998, 77, 81; Tatosyan y Mizenina, Biochemistr y (Moscú) 2000, 65, 49-58; Boschelli y col., Drugs of the Future 2000, 25 (7) , 717.

Los miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho quinasas en mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck, y Blk. Estas son proteína quinasas no receptoras que varían en masa molecular desde 52 hasta 62 kD. Todas se caracterizan por una organización estructural común que consta de seis dominios funcionales diferentes: dominio de homología de Src 4 (SH4) , un domino único, dominio SH3, dominio SH2, un dominio catalítico (SH1) y una región reguladora C terminal. Tatosyan y col. Biochemistr y (Moscú) 2000, 65, 49-58.

En base a estudios publicados, las quinasas Src se consideran dianas terapéuticas potenciales para diversas enfermedades humanas. Los ratones que carecen de Src desarrollan osteopetrosis o acumulación ósea, debido a una resorción ósea deprimida por los osteoclastos. Esto sugiere que la osteoporosis que se produce como resultado de la resorción ósea anormalmente elevada se puede tratar inhibiendo Src. Soriano y col., Cell 1992, 69, 551 y Soriano y col., Cell 1991, 64, 693.

La supresión de destrucción ósea artrítica se ha conseguido mediante la sobreexpresión de CSK en sinoviocitos y osteoclastos reumatoides. Takayanagi y col., J. Clin. Invest. 1999, 104, 137. La CSK, o quinasa Src C-terminal, fosforila y de ese modo inhibe la actividad catalítica de Src. Esto implica que la inhibición de Src puede evitar la destrucción articular que es característica en pacientes que sufren de artritis reumatoide. Boschelli y col., Drugs of the Future 2000, 25 (7) , 717.

La Src también juega un papel en la replicación del virus de la hepatitis B. El factor de transcripción codificado viralmente HBx activa Src en una etapa necesaria para la propagación del virus. Klein y col., EMBO J. 1999, 18, 5019, y Klein y col., Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 6427.

Una serie de estudios han relacionado la expresión de Src con cánceres tales como cáncer de colon, mamario, hepático y pancreático, determinadas leucemias de linfocitos B y linfomas. Talamonti y col., J. Clin. Invest. 1993, 91, 53; Lutz y col., Biochem. Biophys. Res. 1998 243, 503; Rosen y col., J. Biol. Chem. 1986, 261, 13754; Bolen y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1987, 84, 2251; Masaki y col., Hepatology 1998, 27, 1257; Biscardi y col., Adv. Cancer Res. 1999, 76, 61; Lynch y col., Leukemia 1993, 7, 1416. Adicionalmente, Src antisentido expresada en células tumorales de ovario y de colon ha demostrado inhibir el crecimiento tumoral. Wiener y col., Clin. Cancer Res., 1999, 5, 2164; Staley y col., Cell Growth Diff. 1997, 8, 269.

Otra quinasas de la familia Src también son dianas terapéuticas potenciales. Lck juega un papel en la señalización de linfocitos T. Los ratones que carecen del gen de Lck tienen una mala capacidad de desarrollar timocitos. Los linfocitos T que carecen de Lck se demuestra que están gravemente perjudicados en la fosforilación de tirosina por TCR y la activación posterior a través de TCR. Straus y col., Cell 1992, 70, 585; Chan y col., Ann. Rev. Immunol. 1994, 12, 555; Weiss y col., Cell 1994, 76, 263; Hanke y col., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695; Van Oers y col., Immunity 1996, 5, 429. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de linfocitos T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar trastornos mediados por linfocitos T tales como enfermedades autoinmunes e inflamatorias y en la prevención de rechazo de trasplante de órgano sólido. Molina y col., Nature, 1992, 357, 161; Hanke y col., Inflammation Res. 1995, 44, 357. Hck, Fgr y Lyn se han identificado como mediadores importantes de señalización de integrina en leucocitos mieloides. Lowell y col., J. Leukoc. Biol., 1999, 65, 313. Por lo tanto, la inhibición de estos mediadores de quinasa puede ser útil para tratar la inflamación. Boschelli y col., Drugs of the Future 2000, 25 (7) , 717. El documento WO 2005/012256 A describe compuestos de 1H-pirazol 3, 4-disustituido y su uso como quinasas dependientes de ciclina (CDK) y moduladores de glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK-3) . Parang, K., Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15, 9, 1183-1207 describe inhibidores de quinasa Src.

Sumario de la invención Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es un cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0-4 J1; el Anillo es o R4 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo (alifático C1-4) , heterociclilo de 3 a 8 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", NR"2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OC (O) R", OC (O) NH2, OC (O) N (H) R", OC (O) NR"2, N (H) C (O) R", N (R") C (O) R", N (H) CO2R", N (R") CO2R", N (H) CO2H, N (R") CO2H, N (H) CONH2, N (H) C (O) N (H) R", N (H) CONR"2, SO2NH2, SO2N (H) R", SO2NR"2, N (H) SO2R", N (R") SO2R", P (O) R', PO2R', P (O) R'2 o P (O) (OR') 2; R" es alifático C1-6 sin sustituir o haloalifático C1-4; o dos grupos R", junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico no aromático sin sustituir de 3-8 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; T1 es una cadena alifática C1-6 en la que 0-3 unidades de metileno de la cadena están opcionalmente reemplazadas con -N (R) -, -O-, -S-, -C (O) -, -C (=NR) -, -C (=NOR) -, -SO- o -SO2-; cada T1 está opcionalmente sustituido con 0-2 JT; R5 es un anillo aromático de 5-10 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 0-5 J5; J5 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, halo (alifático C1-4) , heterociclilo de 3 a 8 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, N (H) R', NR'2, C (O) H, C (O) R', CO2H, CO2R', C (O) NH2, C (O) N (H) R', C (O) NR'2, OC (O) R', OC (O) NH2, ' OC (O) NHR', OC (O) N (R') 2, N (H) C (O) R', N (R') C (O) R', N (H) CO2R', N (R') CO2R', N (H) CO2H, N (R') CO2H, N (H) CONH2, N (H) C (O) NHR', N (H) CON (R') 2, SO2NH2, SO2NHR', SO2NR'2, N (H) SO2R', N (R') SO2R', P (O) R', PPO2R', P (O) R'2 o P (O) OR'2; R es H o alifático C1-6 sin sustituir; R' es alifático C1-6 sin sustituir o haloalifático C1-4; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico no aromático sin sustituir de 3-8 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; J1 es M1 o -Y1-M1; cada Y1 es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir, opcionalmente reemplazado con 0-3 apariciones de -N (R) -, -O-, -S-, -C (O) -, -SO- o -SO2-; cada M1 es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, halo (alifático C1-4) , -O (haloalifático C1-4) , heterociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, N (H) R', NR'2, C (O) H, C (O) R', CO2H, CO2R', C (O) NH2, C (O) NHR', C (O) NR'2, OC (O) R', OC (O) NH2, OC (O) NHR', OC (O) N (R') 2, N (H) C (O) R', N (R') C (O) R', N (H) CO2R', N (R') CO2R', N (H) CO2H, N (R') CO2H, N (H) C (O) NH2, N (H) C

(O) N (H) R', N (H) C (O) NR'2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N (R') 2, NHSO2R', NR'SO2R', P (O) R', PO2R', P (O) R'2 o P (O) OR'2; cada R4, J5 y M1 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J; cada JT y J es independientemente H, halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, -NH2, -NH (alifático C1-4) , N (alifático C1-4) 2, -OH, -O (alifático C1-4) , COH, -CO (alifático C1-4) , CONH2, CONH (alifático C1-4) , CON (alifático C19) 2, -CO2H, -CO2 (alifático C1-4) , -O (haloalifático C1-4) o halo (alifático C1-4) ;

p es 0-4, 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que T1-R5 está unido en la posición para (en relación al enlace c) como se muestra en la fórmula II:

y/o en el que R1 es un anillo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el Anillo A es o en el que el Anillo A es o en el que el Anillo A es

20 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que T1 es O, N, S, -C (O) N (R) - o -N (R) C (O) -.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que T1 es O.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4 en el que R5 es un indol opcionalmente sustituido; o en el que R5 es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 6 miembros.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R5 es fenilo opcionalmente sustituido.

25 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-6 en el que J5 es H, halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, -NH2, -NH (alifático C1-4) , -N (alifático C1-4) 2, -OH, -O (alifático C1-4) , COH, -CO (alifático C14) , CONH2, CONH (alifático C1-4) , CON (alifático C1-4) 2, -CO2H, -CO2 (alifático C1-4) , -O (haloalifático C1-9) o halo (alifático C1-9) .

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo el compuesto una o más de las siguientes definiciones 30 de variables:

a) El Anillo es o b) T1 es 0; c) R5 es fenilo opcionalmente sustituido; d) R4 es H, halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, -NH2, -NH (alifático C1-4) , -N (alifático C1-4) 2, -OH, O (alifático C1-4) , COH, -CO (alifático C1-4) , CONH2, CONH (alifático C1-4) , CON (alifático C1-4) 2, -CO2H, CO2 (alifático C1-4) , -O (haloalifático C1-4) o halo (alifático C1-9) .

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

11. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de proteína quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con:

(a) una composición de la reivindicación 11, o

(b) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

13. El uso de a) una composición de la reivindicación 11, o b) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad ósea, una enfermedad metabólica, una enfermedad neurológica o neurodegenerativa, cáncer, una enfermedad cardiovascular, alergias, asma, enfermedad de Alzheimer, una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa o una enfermedad mediada inmunológicamente.

14. El uso de a) una composición de la reivindicación 11, o b) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la preparación de un medicamento para tratar asma, rinitis aguda, alergia, rinitis atrófica, rinitis crónica, rinitis membranosa, rinitis estacional, sarcoidosis, enfermedad pulmonar del granjero, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, artritis reumatoide, espondiloartropatía seronegativa (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, psoriasis, esclerosis 5 sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilías cutáneas, uveítis, alopecia, conjuntivitis vernal areata, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con el alimento, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lupus 10 eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezar y y púrpura trombocitopenia idiopática, reestenosis a continuación de angioplastia, tumores, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, rechazo de aloinjerto; o enfermedad crónica de injerto contra huésped; o una enfermedad autoinmune, alergias o leucemia o hipercalcemia, reestenosis, osteoporosis, osteoartritis, tratamiento sintomático de metástasis ósea, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por linfocitos T, síndrome de Guillain-Barre, trastorno pulmonar obstructivo crónico, cáncer, enfermedad de Paget, lesión isquémica o de reperfusión, enfermedad alérgica.

15. Una composición para revestir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de acuerdo con una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable.

16. Un dispositivo implantable revestido con una composición de acuerdo con la reivindicación 11.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

en la que el anillo es o y R1, R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4;

en la que el Anillo A, R1, R9, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1 y RA es H o alquilo C1-6; en condiciones de formación de amida adecuadas para formar el compuesto de fórmula I.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3-a:

en la que T1, R4, R5 y p se han definido en la reivindicación 1 y RA es alquilo C1-6; con en la que R1 se define en la reivindicación 1; en condiciones de desplazamiento y ciclación adecuadas para formar el compuesto de fórmula 4, en la que el anillo es R1, R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; y RA es H o alquilo C1-6.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2-a:

en la que T1, R9, R5 y p se han definido en la reivindicación 1; y RA es alquilo C1-6; con un agente de halogenación para formar un compuesto de fórmula 3-a.

20. El procedimiento de la reivindicación 19, que comprende además la etapa de mezclar un compuesto de fórmula 5 1-a:

en la que T1, R4, R5 y p se han definido en la reivindicación 1; con carbonato de dimetilo y una base en un disolvente adecuado para formar un compuesto de fórmula 2-a.

21. El procedimiento de la reivindicación 17, que comprende además las etapas de: 10 (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2-b;

en la que R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; y RA es alquilo C1-6; en condiciones de oxidación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 3-b:

en la que R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; y RA es alquilo C1-6;

(b) ciclar el compuesto de fórmula 3-b con R1CHO en condiciones de ciclación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4, en la que el anillo es RA es alquilo C1-6, y R1, R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1-b

en la que R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; con una base adecuada y carbonato de dietilo en condiciones adecuadas; para formar un compuesto de fórmula 2-b:

en la que R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; y RA es alquilo C1-6.

23. El procedimiento de la reivindicación 22, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3-c:

en la que R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; con una base adecuada y un haluro de alquilo R1X, en el que X es a halo seleccionado entre F, Br y I, y R1 se define de acuerdo con la reivindicación 1; para formar un compuesto de fórmula 4 en el que el anillo es RA es t-butilo; y R1, R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, que comprende además las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2-c:

en la que R4 , T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1; con reactivo de Bredereck; y después (b) ciclar el compuesto resultante con hidrazina para formar un compuesto de fórmula 3-c; en la que R1, R4, T1, R5 y p se definen de acuerdo con la reivindicación 1.