Utilización de un compuesto de simmondsinas seleccionada en el grupo que incluye:

la 4desméthylsimmondsina, la 5-desméthylsimmondsina, la 4,5-didesméthylsimmondsina, la 4,5 diméthylsimmondsina, el 4-desméthylsimmondsina-2'- ferulato, el 5-desméthylsimmondsina-2'-ferulato, el 4,5-didesméthylsimmondsina-2'-ferulato, el 4,5 diméthylsimmondsina-2'-ferulato, y todas sus mezclas, sus formas estereoisoméricas, sus mezclas racímicas, sus esteres o sus sales, para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de las enfermedades relacionadas con el angiogénesis, seleccionadas en el grupo que incluye el cáncer, los hemangiomas, la formación de placas de aterosclerosis, las enfermedades inflamatorias, artritis, psoriasis, preclampsia, fibrosis del hígado y de los riñones, retinopatía proliferativa, maculopatía diabética debida a la edad, retinopatía diabética, macula degenerativa, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental y vascularización retiniana por inhibición del angiogen.

Simmondsin para uso como un inhibidor angiogenesis

Campo del invención

La patente concierne esencialmente a los nuevos empleos de los componentes activos derivados de la planta de la jojoba (Simmondsia chinensis L., C.K. Schneider) . La Patente se refiere en particular al empleo de los componentes activos derivados de la jojoba para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angionénesis por inhibición de la misma.

Contexto

La Simmondsia chinensis, comúnmente denominada jojoba, es un arbusto de semillas oleaginosas procedente del desierto de Sonora, que incluye una parte de Arizona, de California y de Méjico. El principal producto extraído de las semillas es una cera liquida de similares características a las del aceite del esperma de ballena. El aceite de jojoba es frecuentemente aplicado como aditivo en los aceites minerales y en los cosméticos. La harina de jojoba es un producto derivado de la extracción del aceite de las semillas y de la planta de la jojoba. La preparación de la harina de jojoba desgrasada y refinada ya se describió en la solicitud de la patente internacional WO 94/25035. Un extracto polar de esta harina de jojoba desgrasada y refinada esta constituido principalmente de Simmondsina y de sus derivados. La harina de jojoba desgrasada contiene alrededor de un 30 % de proteínas, y su suplementación en la alimentación animal fue señalada como asociada en la reducción de la ingesta de alimentos y en el retraso del crecimiento (Booth y al. 1974 ; Life Sci. 15: 1115-1120 ; Verbiscar y al. 1980 ; Agric. Food Chem. 28: 571-578) . Estudios anteriores describieron las propiedades de control de la ingesta de alimentos después de su administración por vía oral de 4, 5-diméthylsimmondsina y de su ferulato presentes en la harina de jojoba (Flo y al., 1998 ; J. Agric. Food Chem. 46: 1910-1913) .

Uno de los objetivos esta patente es proponer nuevas utilizaciones de composiciones activas derivadas de la planta de jojoba y particularmente de proponer nuevas utilizaciones de las simmondsinas.

Resumen de la patente.

La patente se basa en el descubrimiento inesperado de las sustancias activas aisladas de la planta de la jojoba, es decir compuestos de simmondsina específicas. Sus ésteres, sus sales, las harinas de semillas de jojoba desgrasadas y refinadas o un extracto polar de las mismas tienen un potente efecto de inhibición de la angiogénesis. La angiogénesis o neovascularización son utilizados aquí como sinónimos y conciernen al fenómeno de la formación de nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis es importante en numerosas patologías que afectan cualquier parte del cuerpo, implicando todas las disciplinas de la medicina. El presente estudio propone la utilización de un compuesto activo derivado de la jojoba, es decir de un compuesto de simmondsina específico, de sus formas estereoisoméricas, de sus mezclas racímicas, de sus metabolitos, de sus ésteres o de sus sales, o de sus mezclas, o de una harina de semillas de jojoba desgrasada y refinada o de un extracto polar de esta para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento relacionado con la angiogénesis, tal y como lo define la reivindicación. Bajo otro aspecto, el estudio propone la utilización de una composición farmacéutica incluyendo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de simmondsina específica, de sus formas estereoisoméricas, de sus mezclas racímicas, de sus metabolitos, de sus ésteres o de sus sales, o de sus mezclas, y de un excipiente farmacéuticamente aceptable destinado a la inhibición del angiogénesis o en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis en el hombre o en el animal, tal y como lo definen las reivindicaciónes. Gracias al resultado de lo expuesto anteriormente y a la descripción siguiente, el presente estudio propone una avanzada técnica inesperada y sin ambigüedades inhibiendo la angiogénesis y permitiendo el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la misma y sus potentes propiedades de inhibición de compuestos activos derivados de la jojoba.

Descripción detallada de los esquemas

El esquema 1 representa un cromatograma HPLC de un extracto polar total conseguido a partir de la harina de jojoba desgrasada y refinada.

El esquema 2 ilustra el concepto de una prueba utilizando una membrana corioalantoidea (CAM) .

Los esquemas 3, 4 y 5 ilustran los resultados de tres pruebas CAM diferentes utilizando diferentes compuestos de simmondsinas según la patente.

El esquema 6 ilustra la inhibición de la proliferación de HUVEC inducidos por el VEGF-a por las simmondsinas.

El esquema 7 muestra el efecto de las simmondsinas en monocapas confluentes a 15 % y 100 % de HUVEC estimuladas por el ºFGF.

El esquema 8 muestra el efecto de las simmondsinas en la formación de tubos in Vitro en matrices de fibrina en 3D por hMVEC. El esquema 9 ilustra el efecto de un extracto polar total de harina de jojoba en la formación de tubos in Vitro inducida por el VEGF procedente de metacarpianos de ratones fetales. El esquema 10 ilustra el efecto de la harina de jojoba desgrasada y refinada en la vascularización inducida por el ºFGF de cámaras de Matrigel in vivo. El esquema 11 ilustra que los compuestos de simmondsina según la patente no tienen actividades de tipo estrógeno significativo.

Descripción detallada la patente La presente patente concierne las nuevas utilizaciones y aplicaciones de los compuestos activos derivados de la jojoba y en particular de las nuevas utilizaciones y aplicaciones de las simmondsias, tal y como lo define la reivindicación.

Tal y como están utilizados aquí, los términos "jojoba", "planta de jojoba" o un término similar designan la planta perteneciente a la subespecie Simmondsia. Un ejemplo particular de dicha planta es conocido con el nombre de Simmondsia chinensis L., C.K. Schneider.

Cada vez que en el presente invento se utilicen los términos "composiciones activas" o un término similar, se da por entendido que las composiciones están derivadas o aisladas de la planta de jojoba. Es necesario comprender que estas composiciones activas pueden estar derivadas o aisladas de todas las partes de la planta de jojoba, sobretodo las hojas, las semillas, los racimos, las ramas, los capullos, etc. El término "composiciones activas" tal y como está utilizado aquí queda entendido, salvo otras partes de la planta de jojoba mencionadas arriba, la harina o un extracto de harina de jojoba.

El término " harina de jojoba " tal y como está utilizado aquí designa una harina que es conseguida a partir de la planta de jojoba y, en particular, de sus semillas. Este término designa las formas no tratadas o tratadas, por ejemplo desgrasadas, calentadas, etc. de la harina. Preferentemente, el término "harina de jojoba" designa una harina de jojoba desgrasada y refinada.

La harina de jojoba, así como un producto derivado del proceso de extracción de aceite de semillas de la planta de jojoba, están fácilmente disponibles. La harina de jojoba puede estar preparada según procedimientos conocidos en el arte.

La harina de jojoba está generalmente considerada como un residuo en el proceso de preparación del aceite de jojoba y es desechada, fase relativamente rentable desde el punto de vista económico. De manera sorprendente, el presente invento propone ahora una utilización económicamente importante de la harina de jojoba, sobretodo como fármaco destinado en la inhibición de la angiogénesis y en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el mismo. Dicha harina puede igualmente ser utilizada como fuente en la extracción de componentes valiosos, contenidos en la harina que poseen una actividad medicinal.

Los términos " extracto de jojoba " o " extracto " o términos similares tal y como están utilizados aquí designan un extracto que se consigue de la harina de jojoba con la ayuda de un solvente polar, como por ejemplo una mezcla de acetona/agua (95/5) .

El extracto de jojoba tal y como se define aquí puede conseguirse a partir de semillas de jojoba según técnicas conocidas en el arte. Por ejemplo, las semillas de jojoba están primeramente tratadas con el fin de separar la cáscara de la semilla. Después, la harina de jojoba, que contiene aproximadamente 60% de aceite y 40% de materia seca, es extraída con un solvente, por ejemplo un solvente con acetona/hexano (1/9) . La fracción de aceite queda eliminada y la materia seca (es decir la harina) , que contiene... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto de simmondsinas seleccionada en el grupo que incluye: la 4desméthylsimmondsina, la 5-desméthylsimmondsina, la 4, 5-didesméthylsimmondsina, la 4, 5 diméthylsimmondsina, el 4-desméthylsimmondsina-2´-ferulato, el 5-desméthylsimmondsina-2´-ferulato, el 4, 5-didesméthylsimmondsina-2´-ferulato, el 4, 5 diméthylsimmondsina-2´-ferulato, y todas sus mezclas, sus formas estereoisoméricas, sus mezclas racímicas, sus esteres o sus sales, para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de las enfermedades relacionadas con el angiogénesis, seleccionadas en el grupo que incluye el cáncer, los hemangiomas, la formación de placas de aterosclerosis, las enfermedades inflamatorias, artritis, psoriasis, preclampsia, fibrosis del hígado y de los riñones, retinopatía proliferativa, maculopatía diabética debida a la edad, retinopatía diabética, macula degenerativa, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental y vascularización retiniana por inhibición del angiogen.

2. Utilización según la reivindicación 1, dicha simmondsina se encuentra naturalmente en la jojoba y es obtenida a partir de un extracto polar de harina de jojoba reducido en grasa y refinado.

3. Utilización según la reivindicación 1, dicho compuesto es el metabolito del compuesto denominado de la simmondsina.

4. Utilización de una harina de semillas de jojoba reducida en grasa y refinada o de un extracto polar de la misma para la elaboración de un fármaco destinado a tratamiento de las enfermedades relacionadas con el angionénesis seleccionadas en el grupo que incluye el cáncer, los hemangiomas, la formación de placas de arterosclerosis, las enfermedades inflamatorias, artritis, psoriasis, preclampsia, fibrosis del hígado y de los riñones, retinopatía proliferativa, maculopatía diabética debida a la edad, retinopatía diabética, macula degenerativa, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental y vascularización retiniana por inhibición del angiogénesis.

5. Utilización según la reivindicación 4, dicha harina de semillas de jojoba se elabora como un batido.

6. El compuesto del simmondsina seleccionado en el grupo que incluye: la 4-desméthylsimmondsina, la 5desméthylsimmondsina, la 4, 5-didesméthylsimmondsina, la 4, 5 diméthylsimmondsina, el 4desméthylsimmondsina-2´-ferulato, el 5-desméthylsimmondsina-2´-ferulato, el 4, 5didesméthylsimmondsina-2´-ferulato, el 4, 5diméthylsimmondsina-2´-ferulato, y todas sus mezclas, sus formas estereoisoméricas, sus mezclas racímicas, sus esteres o sus sales, para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de las enfermedades relacionadas con el angiogénesis, seleccionadas en el grupo que incluye el cáncer, los hemangiomas, la formación de placas de aterosclerosis, las enfermedades inflamatorias, artritis, psoriasis, preclampsia, fibrosis del hígado y de los riñones, retinopatía proliferativa, maculopatía diabética debida a la edad, retinopatía diabética, macula degenerativa, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental y vascularización retiniana por inhibición del angiogen.

7. Compuesto según la reivindicación 6, dicha simmondsina se halla naturalmente e la jojoba y se consigue a partir de un extracto polar de harina de jojoba reducido en grasa y refinado.

8. Compuesto según la reivindicación 6, dicho compuesto es el metabolito de la denominada composición de la simmondsina.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciónes 6 a 8, caracterizado además por su contenido de uno

o varios excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y/o adyuvantes y/o otros compuestos farmacéuticos activos.

10. La harina de semillas de jojoba reducida en grasa y refinada o de un extracto polar destinado al tratamiento de las enfermedades relacionadas con el angiogénesis selecciona en el grupo que incluye el cáncer, los hemangiomas, la formación de placas de aterosclerosis, las enfermedades inflamatorias, artritis, psoriasis, preclampsia, fibrosis del hígado y de los riñones, retinopatía proliferativa, maculopatía diabética debida a la edad, retinopatía diabética, macula degenerativa, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental y vascularización retiniana por inhibición del angiogen.

11. La harina de semillas de jojoba según la reivindicación 10, se elabora al igual que un batido.

Confluence à 15 %, en continutémoinsConfluence à 15 %, en continutémoins

témoin témoin 2, 5 ng/ml de bFGF++ 2, 5 ng/ml de bFGF

composé (en %) +

composé (en %) + témoinsConfluence à 100 %, en continutémoins Confluence à 100 %, en continu

témoin témoin

2, 5 ng/ml de bFGF+

2, 5 ng/ml de bFGF+

composé (en %) +

composé (en %) +