Procedimiento para la preparación de bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I que comprende:

(a) poner en contacto (+)-(S)-clopidogrel con disolución de ácido sulfúrico en acetato de etilo para formarbisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I; y

(b) aislar bisulfato de (+)-(S)-clopidogrel forma I.

Procedimiento novedoso para la fabricación de bisulfato de (+) - (s) -clopidogrel forma i

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la fabricación de un agente de inhibición de la agregación de plaquetas sanguíneas. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de bisulfato de (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -6, 7-dihidrotieno[3, 2-c]piridina-5 (4H) -acetato de metilo forma I de fórmula:

Bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I

Antecedentes de la invención

Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. La actividad inhibidora de plaquetas de clopidogrel lo convierte en un fármaco eficaz para reducir la causa de accidentes cerebrovasculares isquémicos o ataques cardiacos. Mediante la inhibición de la agregación plaquetaria, clopidogrel reduce la posibilidad de bloqueo arterial, previniendo así accidentes cerebrovasculares y ataques cardiacos. Estudios recientes han demostrado que clopidogrel es más eficaz en el bloqueo de la agregación plaquetaria que la aspirina. Clopidogrel es mucho más eficaz que la aspirina incluso en dosificaciones muy inferiores. Además de ser más eficaz, clopidogrel produce mucho menos sangrado gastrointestinal que la aspirina.

La patente europea 281459 describe los enantiómeros de derivados de tetrahidrotienopiridina y sus sales farmacéuticamente aceptables. La patente reivindica específicamente hidrogenosulfato de clopidogrel, es decir, el isómero dextrógiro que posee una actividad de inhibición de agregación plaquetaria excelente mientras que el isómero levógiro es menos activo. El documento EP 281459 no hace referencia a la existencia de las formas polimórficas específicas de hidrogenosulfato de clopidogrel.

El isómero dextrógiro de clopidogrel se prepara mediante formación de sal a partir del compuesto racémico usando un ácido ópticamente activo tal como ácido 10-L-canforsulfónico en acetona, seguido por recristalización sucesiva de la sal hasta que se obtiene un producto con poder rotatorio constante, seguido por la liberación de un isómero

dextrógiro, a partir de su sal mediante una base. Entonces se obtiene hidrogenosulfato de clopidogrel de manera convencional mediante la disolución de dicha base en acetona enfriada en hielo y la adición de ácido sulfúrico concentrado hasta precipitación. El precipitado así obtenido se aísla entonces mediante filtración, se lava y se seca para dar hidrogenosulfato de clopidogrel en forma de cristales blancos. Las patentes estadounidenses n.os 4.874.265; 5.132.435; 6.258.961, 6.215.005 y 6.180.793 describen métodos que pueden usarse para preparar hidrogenosulfato de clopidogrel.

El bisulfato de clopidogrel forma I y II se dieron a conocer por primera vez en la publicación internacional n.º WO 99/65915, aunque la forma I se da a conocer originalmente en el documento EP 281469. Las patentes estadounidenses 6.429.210; 6.504.030 y la solicitud de patente estadounidense 2002/019829 A1 dan a conocer el 45 procedimiento de fabricación de hidrogenosulfato de clopidogrel forma I y II. Estos polimorfos se preparan disolviendo alcanforsulfato de clopidogrel en acetona seguido por la adición de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente. Se destila el exceso de acetona y se enfría el residuo hasta 0-5ºC seguido por filtración para obtener clopidogrel forma I. La forma II de clopidogrel se obtiene a partir de aguas madres residuales tras un periodo de 3-6 meses. Estas patentes estadounidenses no dan a conocer un procedimiento para la fabricación sólo de la forma I y por tanto, hay una enorme pérdida en el rendimiento de hidrogenosulfato de clopidogrel forma I. La solicitud de patente estadounidense 2003/0114479 da a conocer los procedimientos de fabricación para hidrogenosulfato de clopidogrel forma I, II, III, IV, V y formas amorías. La solicitud también reivindica la preparación de hidrogenosulfato de clopidogrel forma I a partir de hidrogenosulfato de clopidogrel amorfo. La memoria descriptiva de la solicitud de patente estadounidense 2003/0114479 da a conocer el método de preparación de hidrogenosulfato

55 de clopidogrel forma I usando combinaciones diferentes de alcohol y éter en un rendimiento del 56-88%.

Presente invención

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de bisulfato de clopidogrel o el bisulfato de (+) - (S) -a- (2-clorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2, -c]piridina-5-acetato de metilo. Más particularmente, la

invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de bisulfato de clopidogrel forma-I que tiene la fórmula:

5 Bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I

Disolventes únicos como el alcohol isopropílico, éter isopropílico, 2-butanol etc. proporcionaron la mezcla de la forma I y la forma II tal como se evidenció mediante los valores de IR y XRD. Incluso usando cristales simiente de la forma I pura en acetona se proporcionó solamente bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma II.

Se observa que el acetato de etilo es el disolvente de elección para obtener bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I de forma altamente pura y con buen rendimiento. La forma I de bisulfato de clopidogrel está bien caracterizada mediante IR y XRD. Estos valores son idénticos a los valores notificados de la forma I (notificados en la patente estadounidense 6.429.210 B1) . Se encuentra que la pureza mediante HPLC de bisulfato de clopidogrel forma I

preparado usando disolvente de acetato de etilo es de más del 99%. Se observa un aumento en el punto de fusión en nuestro procedimiento, es decir, de 198 a 200ºC en comparación con 181, 2ºC dado a conocer en la patente estadounidense 6.429.210 B1. El aumento en el punto de fusión indica una pureza superior de la forma I de lo que se notifica en la patente “210”.

El presente procedimiento para la fabricación de bisulfato de clopidogrel en un disolvente de éster, más específicamente en acetato de etilo, consume menos tiempo que otras combinaciones de disolvente notificadas en la técnica anterior. También se observa que el rendimiento y la pureza de la forma I son del 88% y el 99%, respectivamente. El rendimiento y la pureza obtenidos de la forma I mediante este procedimiento son mejores que los notificados en la técnica anterior. La rotación específica [a]D20 del bisulfato de clopidogrel forma I se observa a

+55, 16º a una concentración de 1, 61 gm/100 ml de metanol. El bisulfato de clopidogrel está caracterizado mediante análisis de 1H RMN, 13C RMN, de masa y CHN. El bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I se confirma basándose en análisis de IR, XRD y punto de fusión.

Estos valores se tabulan como sigue. Para fines de comparación, también se facilitan en la tabla los valores de la 30 forma II.

Se tabulan IR, XRD, pureza mediante HPLC, punto de fusión y rotación específica de bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I y forma II tal como sigue:

TABLA: Datos analíticos comparativos de bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I y forma II.

Se encuentra que la forma I obtenida mediante este procedimiento es estable y no se convierte en ninguna de otras formas.

Aparte de todas estas ventajas técnicas y económicas del procedimiento según la invención, se obtienen rendimientos excelentes y muy buena calidad del producto deseado, a saber, se obtiene bisulfato de clopidogrel forma I. El procedimiento es adecuado para escala industrial.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Preparación de bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I

(a) Resolución de (+) - (S) -clopidogrel

Se disuelven 12 gm (0, 037 moles) de base de clopidogrel racémico (preparada... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I que comprende:

(a) poner en contacto (+) - (S) -clopidogrel con disolución de ácido sulfúrico en acetato de etilo para formar bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I; y

(b) aislar bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la razón molar de (+) - (S) -clopidogrel y ácido sulfúrico concentrado es 1:1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además sembrar (+) - (S) -clopidogrel con bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la cantidad de bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I usada para sembrar es de entre el 1, 5 y el 3, 5% en peso de (+) - (S) -clopidogrel.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la cantidad de bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I usada para sembrar es del 2, 5% en peso de (+) - (S) -clopidogrel.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la disolución de ácido sulfúrico es concentrada.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se añade la disolución de ácido sulfúrico a temperatura ambiente.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa de poner en contacto se realiza a una temperatura de reflujo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que se calienta (+) - (S) -clopidogrel entre 30 minutos y 1, 5 horas a una temperatura de reflujo.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que se agita la mezcla a temperatura ambiente durante de 45 minutos a 1, 5 horas, una vez terminado el calentamiento.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se obtiene bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I que tiene un punto de fusión de desde 198 hasta 200ºC.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se obtiene bisulfato de (+) - (S) -clopidogrel forma I que tiene una pureza mediante HPLC de más del 99%.