Composición farmacéutica de liberación sostenida de entacapona o sales de la misma.

Composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 1000 mg de entacapona o sales de la misma,

estando la entacapona recubierta por o incluida en una matriz con uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos para lograr la liberación sostenida, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Composición farmacéutica de liberación sostenida de entacapona o sales de la misma.

Campo de la invención Se proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg de entacapona o sales de la misma, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención también proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende combinación triple de desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 300 mg de levodopa, de 10 mg a aproximadamente 100 mg de carbidopa y de 200 mg a aproximadamente 1000 mg de entacapona o sales de las mismas, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de tales composiciones.

Antecedentes de la invención La entacapona, un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adyuvante de la terapia con levodopa/carbidopa. El nombre químico de entacapona es (E) -2-ciano3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -N, N-dietil-2-propenamida. Su fórmula empírica es C14H15N3O5 y su fórmula estructural

es:

La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos, es un compuesto cristalino, de color 25 blanco, ligeramente soluble en agua. Químicamente se designa como ácido (-) -L- (a-hidrazino- (a-metil-1- (3, 4dihidroxibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4 y su fórmula estructural es:

La levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto cristalino, de color blanco, ligeramente soluble en agua. Químicamente se designa como ácido (-) -L-a-amino-1- (3, 4-dihidroxibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es 30 C9H11NO4, y su fórmula estructural es:

La patente estadounidense nº 6.599.530 proporciona composiciones compactadas orales de entacapona o sal de la 35 misma con excipientes farmacéuticamente aceptables.

La patente estadounidense nº 5.446.194 proporciona entacapona o ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Las patentes estadounidenses n.os 6.500.867 y 6.797.732 proporcionan composiciones de comprimido sólido oral que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La patente estadounidense nº 7.094.427 y la publicación estadounidense nº 20040166159 proporcionan una composición que comprende componente de liberación inmediata y de liberación controlada.

La publicación estadounidense nº 20080051459 proporciona un método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa.

La publicación estadounidense nº 20070275060 proporciona un comprimido de liberación sostenida que comprende una composición de liberación sostenida que comprende levodopa; y una composición de liberación inmediata o rápida que comprende carbidopa.

La publicación estadounidense nº 20060173074 proporciona un método para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas en un mamífero.

La publicación PCT nº 07/073702 proporciona un comprimido de múltiples capas que proporciona tres perfiles de liberación diferentes.

La entacapona está disponible como composición de liberación inmediata con el nombre comercial Comtan®. La concentración comercializada es de 200 mg.

La combinación triple de levodopa, carbidopa y entacapona está disponible como composición de liberación inmediata en diferentes concentraciones. Por ejemplo Stalevo® 50 (que contiene 12, 5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 75 (que contiene 18, 75 mg de carbidopa, 75 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo®100 (que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 125 (31, 2575 mg de carbidopa, 125 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 150 (que contiene 37, 5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) y Stalevo®200 (que contiene 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) .

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad que avanza lentamente, en la que los síntomas empeoran con el tiempo. Por tanto, los síntomas cambiarán y evolucionarán. El patrón de los síntomas puede variar para cada persona. A lo largo de varios años, sin embargo, algunas personas pueden observar cambios en la manera en la que su medicación controla sus síntomas. Estos cambios se conocen comúnmente como fluctuaciones motoras. Con el tiempo, los síntomas comienzan a reaparecer antes de que sea el momento de tomar la siguiente dosis de levodopa. Este cambio en los síntomas se denomina “desaparición prematura del efecto de una dosis” (wearing-off) . Cuando la desaparición prematura del efecto de una dosis se vuelve más evidente, la cantidad de tiempo para obtener una buena respuesta a levodopa (conocido como periodo “de respuesta”) se acorta y el tiempo para obtener una mala respuesta a levodopa (conocido como periodo de “ausencia de respuesta”) puede alargarse.

En las fases tempranas de la enfermedad, el cerebro puede almacenar suficiente dopamina. Esto permite una liberación más uniforme de dopamina en el cerebro. También proporciona un control más constante de los síntomas. Sin embargo, al empeorar la enfermedad de Parkinson, el cerebro tiene menos células que pueden captar levodopa y almacenarla como dopamina para su liberación cuando los niveles son bajos. Debido a esta capacidad reducida para almacenar dopamina en el cerebro, pueden volver a aparecer síntomas tras periodos de tiempo más cortos (por ejemplo “desaparición prematura del efecto de una dosis”) . Si a alguien con una capacidad reducida para almacenar dopamina se le administra demasiada levodopa, esto puede conducir a efectos secundarios (por ejemplo discinesia) .

Puede ser posible controlar mejor estos síntomas cambiando o ajustando el tratamiento. Al aparecer estas fluctuaciones motoras, pueden producirse otros efectos secundarios no deseados. Estos incluyen movimientos involuntarios, conocidos como discinesia (por ejemplo movimientos de torsión/giro) o distonía (por ejemplo calambres musculares prolongados) . Los pacientes tratados para la enfermedad de Parkinson pueden desarrollar frecuentemente fluctuaciones motoras caracterizadas por esfumación de la respuesta, acinesia y discinesia a dosis máxima, con terapia con levodopa (“desaparición prematura del efecto de una dosis”) en las que el paciente padece oscilaciones impredecibles de movilidad a inmovilidad. Más del 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan fluctuaciones de la respuesta motora (el fenómeno de “desaparición prematura del efecto de una dosis”) tras tratamiento con terapia con levodopa. Los síntomas de la desaparición prematura del efecto de una dosis incluyen bradicinesia, distonía, temblores, disminución de la destreza manual, parestesia, dolor muscular, debilidad de la voz.

Se cree que el efecto de “desaparición prematura del efecto de una dosis” puede minimizarse en pacientes con un régimen de tratamiento, que proporciona propiedades de disolución menos rápida y que proporciona un perfil de nivel en plasma de levodopa más uniforme. Cuando se administra junto con levodopa, la entacapona aumenta la biodisponibilidad de levodopa facilitando su paso a través de la barrera hematoencefálica. Por tanto, la entacapona está aprobada como adyuvante a la terapia con levodopa en enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la dosificación de la formulación de entacapona disponible actualmente es de ocho veces al día para comprimidos de 200 mg. La dosificación frecuente de estas formulaciones está asociada con concentraciones de entacapona en plasma más fluctuantes. Además, este régimen no está muy aceptado por los pacientes. Otro problema con las formulaciones de entacapona es para los pacientes que tiene problemas para tragar. Estos pacientes no pueden tragar fácilmente el comprimido.

Además, se ha observado que es muy incómodo para el paciente tomar un comprimido de Sinemet CR y Comtan simultáneamente varias veces al día, lo que conduce al incumplimiento por parte del paciente especialmente en pacientes de Parkinson. Además, la bibliografía también sugiere que cuando los tres componentes están presentes juntos, entacapona, carbidopa y levodopa frente a frente, esto conduce a la disminución de la biodisponibilidad de entacapona y levodopa. Por tanto, la formulación comercializada Stalevo contiene una parte... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 1000 mg de entacapona o sales de la misma, estando la entacapona recubierta por o incluida en una matriz con uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos para lograr la liberación sostenida, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende uno o más de comprimido, comprimido de dos capas, comprimido de tres capas, cápsula, polvo, disco, comprimido oblongo, gránulos, microgránulos, gránulos en cápsula, minicomprimidos, minicomprimidos en cápsula, microgránulos en cápsula, sobre.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata administrados en el intervalo de 3-4 horas.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso según la reivindicación 4, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de liberación inmediata administrados en el intervalo de 3-4 horas.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los fenómenos de “desaparición prematura del efecto de una dosis” en pacientes con Parkinson.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su uso según la reivindicación 6, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata administrados en el intervalo de 3-4 horas.

8. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento comprende recubrir o mezclar entacapona con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticos y convertir la mezcla en una forma farmacéutica adecuada.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha composición presenta un perfil de disolución tal que en el plazo de 60 minutos se libera al menos el 15% de entacapona, midiéndose la velocidad de liberación en el aparato 2 (USP, disolución, paletas, 75 rpm) usando 1000 ml de tampón fosfato a pH 5, 5 a 37º C ± 0, 5º C.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha composición presenta un perfil de disolución tal que en el plazo de 4 h se libera al menos el 60% de entacapona, midiéndose la velocidad de liberación en el aparato 2 (USP, disolución, paletas, 75 rpm) usando 1000 ml de tampón fosfato a pH 5, 5 a 37º C ± 0, 5º C.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 300 mg de levodopa y de 10 mg a aproximadamente 100 mg de carbidopa o sales de las mismas.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 para su uso según la reivindicación 12, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona, levodopa y carbidopa en comparación con 2-4 comprimidos de formulación de entacapona, levodopa y carbidopa de liberación inmediata administrados en el intervalo de 3-4 horas.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en la reducción de los fenómenos de “desaparición prematura del efecto de una dosis” en pacientes con Parkinson.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que dicha composición presenta un perfil de disolución tal que en el plazo de 60 minutos se libera al menos el 15% de entacapona o al menos el 15% de levodopa o al menos el 15% de carbidopa, midiéndose la velocidad de liberación en el aparato 2 (USP,

disolución, paletas, 75 rpm) usando 1000 ml de tampón fosfato a pH 5, 5 a 37º C ± 0, 5º C.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que dicha composición presenta un perfil de disolución tal que en el plazo de 4 h se libera al menos el 60% de entacapona o al menos el 60% de

levodopa o al menos el 60% de carbidopa, midiéndose la velocidad de liberación en el aparato 2 (USP, disolución, paletas, 75 rpm) usando 1000 ml de tampón fosfato a pH 5, 5 a 37º C ± 0, 5º C.

17. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 300 mg de levodopa, de 10 mg a aproximadamente 100 mg de carbidopa y de 200 mg a aproximadamente 1000 mg de entacapona o sales de las mismas, en el que dicho procedimiento comprende recubrir o mezclar una o más de levodopa, carbidopa y entacapona con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, opcionalmente mezclar con otros excipientes farmacéuticamente aceptables y convertir en una forma farmacéutica adecuada.