Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones.

Forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende:

a) un núcleo interno que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y

b) un núcleo externo que comprende gránulos de acetaminofén y agentes antiartríticos-antiinflamatorios en cantidades terapéuticamente eficaces.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de una combinación fija que comprende fármaco antiinflamatorio no esteroideo o sus enantiómeros individuales o sales de los mismos, el fármaco antipirético-analgésico acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones o sus enantiómeros individuales o sales de los mismos. También se dan a conocer procedimientos para la preparación de tales composiciones.

Antecedentes de la invención Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (denominados “AINE” a continuación en el presente documento) se encuentran entre los fármacos recetados más comúnmente. La capacidad de los AINE para tratar trastornos inflamatorios se atribuye a su capacidad para inhibir la ciclooxigenasa, la enzima responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas y determinados inhibidores autocoides, incluyendo inhibidores de lipoxigenasa y ciclooxigenasa (tales como ciclooxigenasa-I y ciclooxigenasa-II) . El aceclofenaco pertenece a un grupo de AINE. Químicamente, el

aceclofenaco es ácido 2-[ (2, 6-diclorofenil) amino]bencenoacético, éster carboximetílico de fórmula I. Se usa para aliviar el dolor y la inflamación en estados artríticos. También está indicado para el tratamiento de una forma de artritis denominada espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria de las articulaciones y osteoartritis.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una clase de compuestos farmacéuticos lábiles a ácido que bloquean las rutas de secreción de ácido gástrico. Suprimen la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición del sistema enzimático H+-K+-ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica. El rabeprazol sódico es un inhibidor de la bomba de protones de este tipo. El rabeprazol sódico, un bencimidazol sustituido inhibe la secreción de ácido gástrico. Químicamente, el rabeprazol es sal de sodio de 2-[[[4- (3-metoxipropoxi) -3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol de fórmula II. Está indicado para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) sintomática, condiciones hipersecretoras patológicas, incluyendo el síndrome de Zollinger-Ellison y el mantenimiento de la curación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) erosiva o ulcerosa.

El paracetamol, también conocido como acetaminofén, 4-hidroxiacetanilida, es un analgésico y antipirético no opiáceo y distinto de salicilato. Químicamente, es N- (4-hidroxifenil) etanamida de fórmula III. El acetaminofén proporciona alivio temporal de dolencias y dolores leves con pirosis o hiperclorhidria y malestar estomacal asociado con estos síntomas.

La solicitud de patente estadounidense n.º 20040022846 da a conocer formas farmacéuticas sólidas que 5 comprenden un inhibidor de la bomba de protones en un núcleo, recubierto con una capa intermedia y una capa entérica; y un núcleo externo compuesto por gránulos molidos que comprenden ibuprofeno o naproxeno.

La patente estadounidense n.º 6.544.556 da a conocer formas farmacéuticas orales sólidas que comprenden un comprimido de liberación sostenida de diclofenaco y un inhibidor de la bomba de protones recubierto de manera entérica sin una capa de separación entre el inhibidor de la bomba de protones y la cubierta entérica; estas perlas con recubrimiento entérico del inhibidor de la bomba de protones y el comprimido de diclofenaco están contenidos dentro de una cápsula.

La patente estadounidense n.º 6.926.907 da a conocer composiciones farmacéuticas en forma de dosis unitaria para administración oral que comprenden un inhibidor de ácido presente en una cantidad eficaz para elevar el pH gástrico hasta al menos 3, 5 tras la administración de una o más de dichas formas farmacéuticas unitarias; y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamación tras la administración de una o más de dichas formas farmacéuticas unitarias.

La patente estadounidense n.º 6.869.615 da a conocer formas farmacéuticas orales sólidas que comprenden una población de sustratos que comprenden un inhibidor de la bomba de protones; una capa de recubrimiento entérico recubierta sobre dichos sustratos; y una capa de recubrimiento de AINE recubierta sobre dichos sustratos con recubrimiento entérico.

La solicitud de patente estadounidense n.º 20050249806 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácido; al menos un agente de tamponamiento en una cantidad suficiente para aumentar el pH del fluido gástrico hasta un pH que impide la degradación por ácido de al menos algo del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gástrico; y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

La solicitud de patente estadounidense n.º 20050163847 da a conocer formas farmacéuticas orales sólidas que comprenden una primera porción que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un AINE; y un recubrimiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiulceroso; rodeando dicho recubrimiento al menos parcialmente a dicha primera porción de AINE.

Sin embargo, a pesar de los beneficios terapéuticos de los AINE, su uso está limitado a menudo por un riesgo aumentado de efectos secundarios gastrointestinales, en particular efectos secundarios gastrointestinales superiores tales como ulceración péptica y síntomas dispépticos. También es bien conocido que los AINE tienen el potencial de provocar hemorragia gastrointestinal (GI) a través de una variedad de mecanismos relacionados con sus efectos tópicos y sistémicos. La hemorragia GI puede depender de la duración del tratamiento y del fármaco particular. Este problema es importante en casos en los que la terapia debe continuarse durante un largo periodo de tiempo.

Por tanto, existe una necesidad en la técnica de una formulación de combinación, que incluya un AINE, el analgésico-antipirético acetaminofén con inhibidor de la bomba de protones para reducir la aparición de efectos 45 secundarios gastrointestinales asociados con el tratamiento con AINE.

Sumario de la invención En un aspecto general se proporciona una forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende: 50

a) un núcleo interno que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y

b) un núcleo externo que comprende gránulos de acetaminofén y agentes antiartríticos-antiinflamatorios en cantidades terapéuticamente eficaces.

Las realizaciones de la forma farmacéutica sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma farmacéutica sólida puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables 60 que incluyen diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, y similares.

El término “nhibidores de la bomba de protones” tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y leminoprazol, incluyendo isómeros, enantiómeros, tautómeros y sales alcalinas de los mismos.

El término fármacos “antiinflamatorios no esteroideos” tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, el grupo que consiste en aceclofenaco, salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, aminopirina, fenilbutazona, oxifenbutazona, fenoprofeno, ácido flufenámico, ketoprofeno, ácido mefenámico, fenacetina, sulindaco, incluyendo isómeros, enantiómeros, tautómeros y sales alcalinas de los mismos.

La capa intermedia también puede denominarse cubierta de sellado y puede formarse a partir de polímeros formadores de película inerte. La capa intermedia puede estar rodeada por una cubierta entérica externa.

En otro aspecto general se proporciona una forma farmacéutica sólida para administración oral que comprende:

a) un comprimido con recubrimiento entérico que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de rabeprazol sódico, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y

b) gránulos que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de aceclofenaco y paracetamol,

en la que el comprimido con recubrimiento entérico y los gránulos están contenidos... [Seguir leyendo]

1. Forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende: a) un núcleo interno que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la bomba de protones, una capa intermedia inerte que rodea el núcleo y un recubrimiento entérico sobre la capa intermedia; y b) un núcleo externo que comprende gránulos de acetaminofén y agentes antiartríticos-antiinflamatorios en cantidades terapéuticamente eficaces.

2. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo que consiste en rabeprazol, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y leminoprazol, incluyendo isómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos y sales alcalinas de los mismos.

3. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el agente antiartrítico-antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en aceclofenaco, salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco,

ketorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolaco, nabumetona, aminopirina, fenilbutazona, oxifenbutazona, fenoprofeno, ácido flufenámico, ketoprofeno, ácido mefenámico, fenacetina, sulindaco, incluyendo isómeros, enantiómeros y tautómeros de los mismos y sales alcalinas de los mismos.

4. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que la capa intermedia comprende uno o más de 20 polímeros formadores de película.

5. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 4, en la que los polímeros formadores de película comprenden uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y mezclas de las mismas.

6. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento entérico comprende uno o más de polímeros formadores de recubrimiento entérico.

7. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 6, en la que los polímeros formadores de recubrimiento entérico comprenden uno o más de copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, 30 carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas los mismos.

8. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 8, en la que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más de diluyentes, cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes y deslizantes.

10. Forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que el núcleo interno se prepara mediante 40 compresión directa, granulación en seco o granulación en húmedo.