Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas.

Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que consiste en una mezcla de a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida,

b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en forma de liberación sostenida en la que la liberación sostenida se logra recubriendo o mezclando levodopa y carbidopa con uno o más polímeros de control de la velocidad farmacéuticamente aceptables, y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en donde la composición comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas. 5

Campo de la invención Se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b)

carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de tales composiciones.

Antecedentes de la invención La entacapona, un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adyuvante de la terapia con levodopa/carbidopa. El nombre químico de entacapona es (E) -2-ciano3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) -N, N-dietil-2-propenamida. Su fórmula empírica es C14H15N3O5 y su fórmula estructural

es:

La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos, es un compuesto cristalino, de color 25 blanco, ligeramente soluble en agua. Químicamente se designa como ácido (-) -L- (a-hidrazino- (a-metil-1- (3, 4dihidroxibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es C10H14N2O4 y su fórmula estructural es:

La levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto cristalino, de color blanco, ligeramente soluble en agua. Químicamente se designa como ácido (-) -L-a-amino-1- (3, 4-dihidroxibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es 30 C9H11NO4, y su fórmula estructural es:

Las patentes estadounidenses n.os 6.500.867 y 6.797.732 dan a conocer composiciones de comprimido sólido oral 35 que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los documentos US 7.094.427 y US 20040166159 dan a conocer una composición que comprende componente de liberación inmediata y de liberación sostenida. 40 El documento US 20080051459 da a conocer un método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa.

El documento US 20070275060 da a conocer un comprimido de liberación sostenida que comprende una composición de liberación sostenida que comprende levodopa; y una composición de liberación inmediata o rápida que comprende carbidopa.

El documento WO07/073702 da a conocer un comprimido de múltiples capas que proporciona tres perfiles de liberación diferentes.

El documento 20060173074 da a conocer un método para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas en un mamífero.

La entacapona está disponible como composición de liberación inmediata con el nombre comercial Comtan®. La concentración comercializada es de 200 mg.

La combinación triple de levodopa, carbidopa y entacapona está disponible como composición de liberación inmediata en diferentes concentraciones. Por ejemplo Stalevo® 50 (que contiene 12, 5 mg de carbidopa, 50 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 75 (que contiene 18, 75 mg de carbidopa, 75 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo®100 (que contiene 25 mg de carbidopa, 100 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 125 (31, 2575 mg de carbidopa, 125 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) , Stalevo® 150 (que contiene 37, 5 mg de carbidopa, 150 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) y Stalevo®200 (que contiene 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa y 200 mg de entacapona) .

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad que avanza lentamente, en la que los síntomas empeoran con el tiempo. Por tanto, los síntomas cambiarán y evolucionarán. El patrón de los síntomas puede variar para cada persona. A lo largo de varios años, sin embargo, algunas personas pueden observar cambios en la manera en la que su medicación controla sus síntomas. Estos cambios se conocen comúnmente como fluctuaciones motoras. Con el tiempo, los síntomas comienzan a reaparecer antes de que sea el momento de tomar la siguiente dosis de levodopa. Este cambio en los síntomas se denomina “desaparición prematura del efecto de una dosis” (wearing-off) . Cuando la desaparición prematura del efecto de una dosis se vuelve más evidente, la cantidad de tiempo para obtener una buena respuesta a levodopa (conocido como periodo “de respuesta”) se acorta y el tiempo para obtener una mala respuesta a levodopa (conocido como periodo de “ausencia de respuesta”) puede alargarse.

En las fases tempranas de la enfermedad, el cerebro puede almacenar suficiente dopamina. Esto permite una liberación más uniforme de dopamina en el cerebro. También proporciona un control más constante de los síntomas. Sin embargo, al empeorar la enfermedad de Parkinson, el cerebro tiene menos células que pueden captar levodopa y almacenarla como dopamina para su liberación cuando los niveles son bajos. Debido a esta capacidad reducida para almacenar dopamina en el cerebro, pueden volver a aparecer síntomas tras periodos de tiempo más cortos (por ejemplo “desaparición prematura del efecto de una dosis”) . Si a alguien con una capacidad reducida para almacenar dopamina se le administra demasiada levodopa, esto puede conducir a efectos secundarios (por ejemplo discinesia) .

Puede ser posible controlar mejor estos síntomas cambiando o ajustando el tratamiento. Al aparecer estas fluctuaciones motoras, pueden producirse otros efectos secundarios no deseados. Estos incluyen movimientos involuntarios, conocidos como discinesia (por ejemplo movimientos de torsión/giro) o distonía (por ejemplo calambres musculares prolongados) . Los pacientes tratados para la enfermedad de Parkinson pueden desarrollar frecuentemente fluctuaciones motoras caracterizadas por esfumación de la respuesta, acinesia y discinesia a dosis máxima, con terapia con levodopa (“desaparición prematura del efecto de una dosis”) en las que el paciente padece oscilaciones impredecibles de movilidad a inmovilidad. Más del 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan fluctuaciones de la respuesta motora (el fenómeno de “desaparición prematura del efecto de una dosis”) tras tratamiento con terapia con levodopa. Los síntomas de la desaparición prematura del efecto de una dosis incluyen bradicinesia, distonía, temblores, disminución de la destreza manual, parestesia, dolor muscular, debilidad de la voz.

Se cree que el efecto de “desaparición prematura del efecto de una dosis” puede minimizarse en pacientes con un régimen de tratamiento, que proporciona propiedades de disolución menos rápida y que proporciona un perfil de nivel en plasma de levodopa más uniforme. Cuando se administra junto con levodopa, la entacapona aumenta la biodisponibilidad de levodopa facilitando su paso a través de la barrera hematoencefálica. Por tanto, la entacapona está aprobada como adyuvante a la terapia con levodopa en enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la dosificación de la formulación de carbidopa, levodopa y entacapona disponible actualmente, es decir, Stalevo®, se administra ocho veces al día. La dosificación frecuente de estas formulaciones está asociada con concentraciones de entacapona en plasma más fluctuantes. Además, este régimen no está muy aceptado por los pacientes.

Además, se ha observado que es muy incómodo para el paciente tomar un comprimido de Sinemet CR y Comtan simultáneamente varias veces al día, lo que conduce al incumplimiento por parte del paciente especialmente en pacientes de Parkinson. Además, la bibliografía también sugiere que cuando los tres componentes están presentes juntos, entacapona, carbidopa y levodopa frente a frente, esto conduce a la disminución de la biodisponibilidad de entacapona y levodopa. Por tanto, la formulación comercializada Stalevo contiene una parte sustancial de carbidopa separada de levodopa y carbidopa. Adicionalmente, la bibliografía también indica la desestabilización de la formulación de combinación triple en presencia de celulosa microcristalina.

Por tanto, existe una necesidad de una composición de entacapona y/o combinación triple que comprende levodopa, carbidopa y entacapona aceptada por el paciente que se disuelva lentamente y proporcione un perfil de nivel en plasma más uniforme en pacientes con régimen de tratamiento de entacapona o levodopa/entacapona/carbidopa.

Sumario de la invención En un aspecto de la invención... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que consiste en una mezcla de a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en forma de liberación sostenida en la que la liberación sostenida se logra recubriendo o mezclando levodopa y carbidopa con uno o más polímeros de control de la velocidad farmacéuticamente aceptables, y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en donde la composición comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un mamífero.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los fenómenos de “desaparición prematura del efecto de una dosis” en pacientes con Parkinson.

4. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende a) levodopa o sales de la misma desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg en forma de liberación sostenida, b) carbidopa o sales de la misma desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg en forma de liberación sostenida y c) entacapona o sales de la misma desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg en forma de liberación inmediata, en donde dicho procedimiento comprende: a) recubrir o mezclar levodopa, carbidopa con polímeros de control de la velocidad farmacéuticamente aceptables; b) entacapona con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; c) mezclar la combinación de las etapas a) y b) y convertirla en una forma farmacéutica adecuada.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende uno o más de comprimido, comprimido de dos capas, comprimido de tres capas, cápsula, polvo, disco, comprimido oblongo, gránulos, microgránulos, gránulos en cápsula, minicomprimidos, minicomprimidos en cápsula, microgránulos en cápsula y sobre.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los polímeros de control de la velocidad farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más de poli (acetato de vinilo) , acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, etilcelulosa, un ácido graso, un éster de ácido graso, un alcohol alquílico, una cera, goma laca, colofonia, zeína (prolamina de maíz) , povidona, Kollidon SR, un poli (met) acrilato, celulosa microcristalina o poli (óxido de etileno) , sales de poli (ácido urónico) , éteres de celulosa, goma xantana, goma tragacanto, goma karaya, goma guar, goma arábiga, goma gellan, goma de semilla de algarroba, sales de metales alcalinos de ácido algínico o ácido péctico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros carboxivinílicos, gelatina polimerizada, goma laca, copolímero de ácido metacrílico tipo C NF, butirato-ftalato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa , acetato-ftalato de polivinilo (PVAP) , acetato-ftalato de celulosa (CAP) , acetato-trimelitato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de dioxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa (CMEC) , acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , y polímeros y copolímeros de ácido acrílico como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo con copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) .

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata ni diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de liberación controlada de levodopa y carbidopa administrado en el intervalo de 3-4 horas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata ni diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de liberación controlada de levodopa y carbidopa administrado en el intervalo de 3-4 horas.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que un comprimido de dicha composición no presenta diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de entacapona en comparación con 2-4 comprimidos de 200 mg de entacapona de liberación inmediata ni diferencias significativas en la velocidad y/o el grado de absorción de levodopa y carbidopa en comparación con un comprimido de liberación controlada de levodopa y carbidopa administrado en el intervalo de 3-4 horas.