Composición farmacéutica granulada por fusión que comprende desde 20 mg hasta 45 mg de reína o diacereína,

o sales o ésteres de las mismas y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Composiciones farmacéuticas de reína o diacereína

5 Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas de reína o diacereína, o sales o ésteres o profármacos de las mismas que son bioequivalentes a una formulación de 50 mg de diacereína comercializada bajo el nombre comercial Art 50®. Las composiciones no muestran variabilidad en condiciones de estado con alimento y de ayuno. Las

composiciones también dan como resultado una reducción significativa en los efectos secundarios tales como deposiciones blandas en comparación con Art 50®. La invención también se refiere a métodos para preparar tales composiciones.

Antecedentes de la invención

Químicamente, la reína es ácido 9, 10-dihidro-4, 5-dihidroxi-9, 10-dioxo-2-antracenocarboxílico que tiene una estructura de fórmula I y la diacereína es ácido 4, 5-bis (acetiloxi) 9, 10-dihidro-4, 5-dihidroxi-9, 10-dioxo-2antracenocarboxílico que tiene una estructura de fórmula II. La diacereína se usa ampliamente en el tratamiento de osteoartritis y tiene un modo de acción único que la diferencia de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos

(AINE) y otras formas convencionales de terapia farmacológica. Actualmente, están disponibles cápsulas de diacereína en una concentración de 50 mg y se comercializan por Negma en Francia y bajo el nombre comercial Art 50®.

Fórmula I

Fórmula II

La diacereína es prácticamente insoluble en disolventes tales como agua, alcoholes, acetona, diclorometano y cloroformo, que se usan generalmente en preparaciones farmacéuticas. Aunque la diacereína puede administrarse por vía oral, sin embargo no puede absorberse completamente por el tubo digestivo, y esta absorción incompleta puede dar como resultado efectos secundarios no deseados tales como deposiciones blandas.

Con el fin de superar estos problemas, se han propuesto diversos derivados, composiciones farmacéuticas y formas galénicas específicas en la bibliografía. Por ejemplo, la patente europea EP 243.968 da a conocer una sal de potasio de diacereína, que es soluble en agua y que puede usarse en la preparación de composiciones para administración parenteral.

La patente europea n.º EP904060 da a conocer composiciones farmacéuticas de reína o diacereína, en las que la reína o diacereína se comicroniza con laurilsulfato de sodio.

Las patentes europeas n.os EP263083; 264989 y 446753 dan a conocer composiciones de liberación controlada o liberación retardada como una multiplicidad de grageas recubiertas con fármaco y membrana de recubrimiento o gránulos de fármaco recubierto con polímeros o partículas poliméricas de carga de polímero reticulado hinchable con agua con fármaco.

Las patentes estadounidenses n.os 5.225.192 y 5.569.469 describen diferentes medicamentos poco solubles soportados sobre partículas poliméricas de polímero reticulado hinchable con agua con fármaco.

La patente estadounidense n.º 5.952.383 y la patente europea n.º EP 862423B1 describen composiciones farmacéuticas de diacereína, reína y sus sales junto con sistemas de soporte líquidos como aceites, agentes de suspensión, agentes de homogeneización y otros excipientes.

El documento CN 101015541 A da a conocer una formulación de píldora para suero que comprende reína o diacetilreína o sus sales, y un vehículo.

Se sabe que cuando se administra por vía oral la formulación de 50 mg de diacereína, actualmente comercializada bajo el nombre comercial Art 50®, en condiciones de ayuno, debido al rápido vaciado gástrico, la mayor parte de la diacereína permanece sin absorberse y la diacereína no absorbida se convierte en reína antes de llegar al colon. En el sitio colónico, la reína se degrada a reína-9-antrona que provoca un efecto significativo de deposiciones blandas. Este efecto de deposiciones blandas se observa en aproximadamente el 50% de los pacientes tras las primeras pocas dosis de Art 50®. De hecho, se espera que aproximadamente el 30-40% del efecto de deposiciones blandas se deba a la propiedad farmacocinética inherente de la diacereína, es decir, la diacereína experimenta circulación enterohepática, en la que la reína se conjuga en el hígado para formar reína-glucurónico, que al llegar al color se convierte en reína-9-antrona y por tanto provoca el efecto de deposiciones blandas.

Por otro lado, cuando se administra Art 50® en condiciones con alimento, el vaciado gástrico se retrasa en presencia de alimento. El tiempo de residencia más largo en la parte superior del tubo digestivo acompañado con líquidos gástricos da como resultado un aumento de la absorción de diacereína. Este aumento en la absorción es de hasta el 25%, lo que conduce a que una cantidad comparativamente menor de diacereína no absorbida llegue al colon y por tanto a una reducción en las deposiciones blandas. Sin embargo, esta reducción en las deposiciones blandas no es significativa. También se observó que cuando se administra la formulación de diacereína descrita en el documento EP 904060 que comprende diacereína comicronizada con laurilsulfato de sodio, da como resultado sólo aproximadamente el 18% de reducción en las deposiciones blandas, lo que no es significativo. Esta reducción en las deposiciones blandas no se debe a la reducción de la dosis sino que está relacionada con un aumento de la absorción de diacereína que conduce a una menor cantidad de diacereína no absorbida que llega al colon. La formulación de diacereína descrita en el documento EP 904060 también presenta una variación drástica en condiciones tanto con alimento como de ayuno. De ese modo, las formulaciones de la técnica anterior son discriminatorias con respecto a condiciones tanto de ayuno como con alimento. Adicionalmente, las formulaciones de la técnica anterior también están eclipsadas por un efecto de deposiciones blandas no deseado.

Debido al efecto de deposiciones blandas, las formulaciones de la técnica anterior (Art 50® y Art 40) se administran inicialmente una vez al día durante aproximadamente dos meses, de modo que el tubo digestivo del paciente se aclimata al efecto secundario de la diacereína. Después de eso, el régimen de dosificación se programa para dos veces al día tanto para Art 50® como para Art 40. Aunque este ajuste del régimen de dosificación mejora el cumplimiento del paciente en algún grado, sin embargo no existe reducción en los efectos secundarios. Existe todavía una necesidad de desarrollar nuevas formulaciones o composiciones que consigan probablemente una tasa y grado superiores de absorción de diacereína conduciendo a una biodisponibilidad mejorada y al mismo tiempo muestren una reducción significativa de los efectos secundarios tales como deposiciones blandas.

A pesar de los intentos en la técnica anterior, descritos anteriormente, los inventores no conocen intentos satisfactorios para mejorar la absorción de diacereína y la reducción significativa de las deposiciones blandas. Tal como se describe a continuación, los inventores han encontrado sorprendentemente que las composiciones de la invención dan como resultado una tasa y grado superiores de absorción a partir del tubo digestivo y una reducción significativa (de al menos el 25%) en las deposiciones blandas. Los inventores también han encontrado sorprendentemente que las composiciones pueden administrarse con o sin alimento sin afectar a la tasa y el grado de absorción. Los inventores han observado además que no es necesario comicronizar la diacereína con ningún tensioactivo para producir una formulación que es bioequivalente a la forma de dosificación oral sólida de 50 mg de diacereína disponible comercialmente (Art 50®) .

Por tanto, las composiciones de la invención superan todos los problemas encontrados comúnmente mostrados a modo de ejemplo en la técnica anterior. Cuando las composiciones de la invención se administran por vía oral, la diacereína se absorbe completamente en la parte superior del intestino y no queda diacereína no absorbida que llegue al colon, dando como resultado una reducción significativa en el efecto de deposiciones blandas de aproximadamente el 60-70%. Además, las composiciones de la invención son bioequivalentes a una formulación de 50 mg de diacereína actualmente comercializada bajo el nombre comercial Art 50® sin mostrar variabilidad si se

administra en condiciones de estado con alimento o de ayuno.

Sumario de... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica granulada por fusión que comprende desde 20 mg hasta 45 mg de reína o diacereína, o sales o ésteres de las mismas y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica granulada por fusión según la reivindicación 1, que comprende 44 mg de reína o diacereína.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables compuestos por cargas, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, edulcorantes, colorantes, tensioactivos o deslizantes.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más ésteres grasos, ácidos grasos y sales de los mismos, alcoholes grasos, aminas grasas, amidas grasas, glicéridos, glicolípidos, esteroides, ceras naturales y sintéticas, y polietilenglicol o sus derivados.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende uno

o más de un comprimido, una cápsula, un polvo, un disco, un comprimido oblongo, gránulos, grageas, gránulos en cápsula, minicomprimidos, minicomprimidos en cápsula, grageas en cápsula, sobre, perlas, esferoides, suspensión y comprimido en comprimido

6. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el procedimiento comprende mezclar reína o diacereína, o sales de las mismas con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y granular la mezcla mediante fusión, mezclado o gelatinización, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método para el tratamiento de osteoartritis, en donde la composición farmacéutica ha de administrarse a un paciente dos veces al día desde el día uno de terapia o bien con o bien sin alimento.