Procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico, que comprende las siguientes etapas:

a) reacción del ácido 4-clorometil-benzoico con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador en acetonitrilo a temperatura de reflujo, seguido de enfriamiento y adición de un disolvente polar aprótico;

b) separación de las sales de plata por filtración, seguido de lavado con un disolvente polar aprótico;

c) precipitación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico con agua a partir del filtrado de la etapa b); y

d) secado del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.

Procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.

Campo de la técnica La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico, compuesto de utilidad como intermedio en la fabricación de sustancias farmacéuticas, específicamente antiinflamatorios esteroidales.

Estado de la técnica La preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico, de fórmula (I) , ha sido descrita previamente en la literatura por diversos autores (1-10) , a partir de un ácido 4- (bromo o cloro) -metil-benzoico (II, X = Br, Cl) por tratamiento con nitrato de plata en disolución de acetonitrilo o en disolución de una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y acetonitrilo. Dependiendo de las condiciones experimentales los rendimientos reportados oscilan del 54 al 84% (Tabla 1) .

TABLA 1

(1) Endres S. et al., European Journal of Medicinal Chemistr y (1999) , 34 (11) , 895-901

(2) Wessler C. et al., European Journal of Medicinal Chemistr y (2003) , 38 (6) , 581-586

(3) Scaramuzzino G., EP1336602A1, Pub. 20030820

(4) Scaramuzzino G., WO03094923A1, Pub. 20031120

(5) Earl R. A. et al., WO04004648A2, Pub. 20040115

(6) Breschi M. C. et al., Journal of Medicinal Chemistr y (2006) , 49 (8) , 2628-2639

(7) Scaramuzzino G., IT 2002MI0402A1, Pub. 20030828

(8) Wey S. J. et al., Journal of Medicinal Chemistr y (2007) , 50 (25) , 6367-6382

(9) Calderone V. et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology (2008) , 60 (2) , 189-195

(10) Chong W., WO08075152A1, Pub. 20080626

Análogamente, la obtención de (I) ha sido descrita por nitración de (II, X = OH) con ácido nítrico y anhídrido acético (11) a baja temperatura, de -30º C a -10º C, siendo el rendimiento del 83% (Tabla 2) .

TABLA 2

(11) McIntyre D. G., US3363260B2, Pub. 20040224

Normalmente son preferibles los procedimientos expuestos en la Tabla 1 por la menor agresividad de los disolventes y la mayor facilidad de las condiciones de reacción. A su vez, el producto de partida más manejable, por su mayor estabilidad y menores efectos organolépticos desagradables, sobre todo con vistas a la industrialización del proceso, es el ácido 4-clorometil-benzoico (III) (II, X=Cl) .

Sin embargo, el uso de este producto de partida plantea dos problemas importantes, que son el bajo rendimiento (54%) y la formación del dímero de fórmula (IV) .

La presencia de (IV) constituye un obstáculo en la posterior síntesis del antiinflamatorio esteroidal (V) , compuesto descrito en WO2007025632A2.

Por todo ello es necesario conseguir un procedimiento de obtención de (I) que curse con buen rendimiento y en el que la presencia de la impureza (IV) sea mínima.

Los autores de la presente invención han logrado un nuevo procedimiento industrial para la obtención de (I) , que conduce al producto con mucho mayor rendimiento y mayor pureza.

Compendio de la invención En un único aspecto, la invención proporciona un nuevo procedimiento industrial de preparación del ácido 4-nitrooxi-metil-benzoico con excelente rendimiento y mayor pureza.

Descripción detallada de la invención La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento para la preparación del ácido 4-nitro-oximetil-benzoico (I) , el cual se basa en la reacción ya conocida entre el ácido 4-clorometil-benzoico (III) y el nitrato de plata. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que la presencia de un ácido como catalizador conduce a la producción de (I) con un gran rendimiento y con una proporción de la impureza (IV) muy por debajo de la que se logra sin dicho catalizador.

En efecto, en el curso de experimentos preliminares en los que se variaron disolventes y condiciones de reacción, y se ensayaron catalizadores diversos, los solicitantes pusieron en evidencia que, a pesar de que el rendimiento descrito en la literatura podía ser sustancialmente aumentado, la pureza máxima del 4-nitro-oxi-metil-benzoico (I) que se obtenía por reacción del ácido 4-clorometil-benzoico (III) con nitrato de plata era como mucho del 98.74% (HPLC) y que la presencia del subproducto (IV) no podía rebajarse del 0.82% (HPLC) , proporción excesiva dado que esta impureza origina a su vez subproductos muy difíciles de eliminar en la fabricación posterior del esteroide (V) .

El procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico (I) , que constituye el único aspecto de la invención, comprende las etapas siguientes:

a) reacción del ácido 4-clorometil-benzoico (III)

con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador en acetonitrilo a temperatura de reflujo, seguido de enfriamiento y adición de un disolvente polar aprótico;

b) separación de las sales de plata por filtración, seguido de lavado con un disolvente polar aprótico;

c) precipitación del compuesto (I) con agua a partir del filtrado de la etapa b) ; y d) secado del compuesto (I) .

En una realización preferida, el ácido se selecciona del grupo consistente en bencenosulfónico, bromhídrico, clorhídrico, cloroacético, clorosulfónico, etansulfónico, fosfórico, metansulfónico, nítrico, p-clorobencenosulfónico, ptoluensulfónico, sulfúrico, tricloroacético, triclorometansulfónico, trifluoroacético y trifluorometansulfónico, y similares, y sus mezclas. Preferentemente el ácido seleccionado es el sulfúrico.

En una realización preferida, el disolvente polar aprótico en la etapa a) se selecciona del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y similares, y sus mezclas. Preferentemente dicho disolvente es la dimetilformamida.

En otra realización preferida, el disolvente polar aprótico en la etapa b) se selecciona del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y similares, y sus mezclas. Preferentemente dicho disolvente es la dimetilformamida.

En otra realización preferida, la etapa c) comprende un lavado subsiguiente con un (C1-C3) alcanol. Se elige preferentemente el etanol.

En otra realización preferida, el secado en la etapa d) se efectúa a una temperatura no superior a 50◦C en vacío, preferentemente no mayor de 40º C.

Ejemplos Ejemplo 1

Síntesis del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico (I)

a) Reacción del ácido 4-clorometil-benzoico (III) con AgNO3 y en presencia de H2SO4

Se añadieron 9.29 kg de ácido 4-clorometil-benzoico (III) a 92.9 L de acetonitrilo con agitación y durante 20 minutos, bajo una suave corriente de nitrógeno. Se añadieron 93 mL de ácido sulfúrico, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadieron 13.65 kg de nitrato de plata, siguiendo las mismas condiciones operacionales que en la adición de (III) . Se protegió el reactor de la exposición directa a la luz y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después la mezcla se refluyó durante 7 horas y 15 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción rápidamente hasta 20º C25º C. Se añadieron 37.2 L de dimetilformamida, y se agitó durante 30 minutos, manteniéndose la temperatura entre 25º C y 20º C.

b) Separación de las sales de plata por filtración Se separaron las sales de plata por filtración, bajo presión de nitrógeno, a través de un filtro que contenía 9 kg de celulosa, previamente lavada con 111 L de agua y tres veces con 28 L de dimetilformamida. Se lavó el residuo sólido separado dos veces con 9.3 L de dimetilformamida. Se retiró la celulosa del filtro y éste se lavó con dimetilformamida hasta claridad visual y se enjuagó con agua.

c) Precipitación con agua Se reunieron las fases líquidas y se estabilizó la temperatura entre 25º C y 20º C. Se añadieron 1486 L de agua durante 1 hora, manteniendo la temperatura entre 20º C y 25º C. Se agitó la mezcla durante 1 hora manteniendo la temperatura entre 20º C y 25º C. Se separó el precipitado por filtración, y se lavó la torta así obtenida con agua hasta pH similar al del agua. Finalmente se lavó la torta con 18.6 L de etanol.

d) Secado Se secó el sólido húmedo a temperatura no superior a 40º C en vacío hasta que el contenido de agua por Karl Fisher fue de 0.2% como mucho. Se obtuvieron 9.68 kg de ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico (I) . Rendimiento 90.2%. Pureza HPLC 99.35%. Contenido en (IV) 0.23%.

1. Procedimiento de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico, de fórmula (I)

que comprende las siguientes etapas: a) reacción del ácido 4-clorometil-benzoico (III)

con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador en acetonitrilo a temperatura de reflujo, seguido de enfriamiento y adición de un disolvente polar aprótico;

b) separación de las sales de plata por filtración, seguido de lavado con un disolvente polar aprótico;

c) precipitación del compuesto (I) con agua a partir del filtrado de la etapa b) ; y d) secado del compuesto (I) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el ácido se selecciona del grupo consistente en bencenosulfónico, bromhídrico, clorhídrico, cloroacético, clorosulfónico, etansulfónico, fosfórico, metansulfónico, nítrico, pclorobencenosulfónico, p-toluensulfónico, sulfúrico, tricloroacético, triclorometansulfónico, trifluoroacético y trifluorometansulfónico, y sus mezclas.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el disolvente polar aprótico en la etapa a) se selecciona del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el disolvente polar aprótico en la etapa b) se selecciona del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende en la etapa c) un lavado subsiguiente con un (C1-C3) alcanol.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el secado en la etapa d) se efectúa a temperatura no superior a 50º C en vacío.

7. Procedimiento según la reivindicación 2, donde el ácido es ácido sulfúrico.

8. Procedimiento según la reivindicación 3, donde el disolvente polar aprótico es dimetilformamida.

9. Procedimiento según la reivindicación 4, donde el disolvente polar aprótico es dimetilformamida.

10. Procedimiento según la reivindicación 5, donde el (C1-C3) alcanol es etanol.

11. Procedimiento según la reivindicación 6, donde la temperatura es no superior a 40º C.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 200931000

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 16.11.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07C201/02 (2006.01) C07C203/04 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

58. 586. Ver página 584, apartado 4.1.4.; página 585, apartado 4.1.11. 1-11 A CALDERONE, V. et al. "Evaluation of the NO-releasing properties of NO-donor linkers". Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2008, Vol. 60, página.

18. 195. Ver página 191, columna 2, párrafo 5; página 192, columna 1, párrafo 2. 1-11 A BRESCHI, M. et al. "New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Activated Metabolite: Design, synthesis, and Biopharmacological Properties". Journal of Medicinal Chemistr y , 2006, Vol. 49, páginas 2628-2639. Ver página 2636, columna 1, párrafo 10, compuesto 11b. 1-11 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 20.06.2011 Examinador N. Martín Laso Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 200931000

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07C Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, NPL, XPESP, BIOSIS, CAS.

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200931000

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 20.06.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200931000

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

58. 586. 2003 D04 CALDERONE, V. et al. "Evaluation of the NO-releasing properties of NO-donor linkers". Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2008, Vol. 60, página.

18. 195. 2008 D05 BRESCHI, M. et al. "New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Activated Metabolite: Design, synthesis, and Biopharmacological Properties". Journal of Medicinal Chemistr y , 2006, Vol. 49, páginas 2628-2639. 22.03.2006

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La solicitud se refiere a un procedimiento para la preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico mediante reacción del ácido 4-clorometil-benzoico con nitrato de plata en presencia de un ácido como catalizador.

Los documentos D01-D05 divulgan procedimientos de preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico a partir del ácido 4clorometil-benzoico por tratamiento con nitrato de plata, en ausencia de catalizador. La reacción tiene lugar en acetonitrilo a 80 º C (como refleja el documento D01) o bien a temperatura ambiente (como divulgan los documentos D02-D04) . Los rendimientos en la preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico en dichos documentos se encuentran entre el 54 y el 83 % (D01: 80%; D02: 79%; D03: 83%; D04: 78% y D05: 54%) .

Ninguno de los documentos D01-D05, tomados solos ni en combinación, divulgan ni dirigen al experto en la materia hacia un procedimiento para la preparación del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico mediante reacción del ácido 4-clorometil-benzoico con nitrato de plata y en presencia de un ácido como catalizador. La utilización del ácido como catalizador permite una mejora en el rendimiento de obtención del ácido 4-nitro-oxi-metil-benzoico así como una disminución de la proporción de impurezas obtenidas como subproducto en la reacción.

Por lo tanto, la invención definida en las reivindicaciones 1-11 de la solicitud es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP 11/1986) .

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