Sales del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico.
Sal farmacéutica del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,
4-dihidro-3-quinolincarboxílico, que es el hidrato de clorhidrato que tiene una solubilidad de ≥ 0,050 mg/mL de agua.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/054506.
Solicitante: FERRER INTERNACIONAL, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: PALOMER,ALBERT, ANGLADA,LUIS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4725 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
- A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
- C07D401/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
PDF original: ES-2548989_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Sales del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico
** (Ver fórmula) **
La presente invención se refiere a la sal hidrato del clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-5 (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico. Esta sal se caracteriza por una solubilidad en agua mejorada.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico está descrito en la Patente US No. 6335447. Esta sustancia es conocida por su Denominación Común Internacional de ozenoxacino. Su fórmula química es:
Ozenoxacino, C21H21N3O3 (I)
El ozenoxacino es un agente antibacteriano conocido. Diversas composiciones de uso dermatológico que 20 comprenden ozenoxacino han sido descritas en JP2002356426A, JP2003226643A, EP1731138A1, y WO2007015453A1. Composiciones oftálmicas de ozenoxacino han sido descritas en JP2007119456A, y Yamakawa, T. et al., Journal of Controlled Release (2003) , 86 (1) , 101-103.
La citada patente US No. 6335447 se refiere de forma genérica a las sales pero no describe ninguna sal específica 25 de los compuestos de desfluoroquinolona (I) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 muestra un espectro FT-Raman del compuesto del Ejemplo 1. 30
La Fig. 2 muestra un patrón de difracción de rayos X del compuesto del Ejemplo 1.
En los espectros FT-Raman, el eje de las ordenadas representa la intensidad y el eje de las abscisas representa el desplazamiento Raman (cm-1) .
En el patrón de difracción de rayos X, el eje de las ordenadas representa la intensidad de difracción y el eje de las abscisas representa el ángulo de difracción (2) .
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
El ozenoxacino muestra una baja solubilidad en agua. Es muy conocido que los productos farmacéuticos con una solubilidad en agua muy escasa presentan problemas de formulación a causa de su bajo índice de disolución. Por otra parte, la eficacia de los fármacos con baja solubilidad en agua queda seriamente limitada cuando se requiere una administración sistémica, y frecuentemente pueden tener lugar grandes variaciones interindividuales de absorción al no ser los fármacos de baja solubilidad debidamente absorbidos. 45
Por consiguiente, con objeto de proporcionar mejores compuestos farmacéuticos de esta sustancia activa, se ha creído conveniente que podrían investigarse sales solubles de ozenoxacino.
Los inventores han estudiado diversas sales de ozenoxacino y han descubierto que el hidrato del clorhidrato de 50 ozenoxacino posee mayor solubilidad que la sustancia base
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una sal farmacéutica del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico, que es el hidrato del clorhidrato que tiene una solubilidad 0, 050mg/mL de agua. 55
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal hidrato delclorhidrato del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico como principio activo.
En un tercer aspecto la presente invención se refiere a la sal hidrato del clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-5 [5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico para su uso como medicamento.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a la sal hidrato del clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico para su uso en el tratamiento o prevención de las infecciones bacterianas. 10
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En una realización preferida, la presente invención se refiere a la sal farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto 15 de la invención, caracterizada porque su solubilidad es 0, 075mg/mL de agua.
De acuerdo con una realización, la sal de monohidrato de clorhidrato tiene picos característicos en el espectro Raman a (cm-1) : 1615, 1380, 1350 y 1300. En particular, la sal de monohidrato de clorhidrato se caracteriza por el espectro Raman mostrado en la Figura 1. 20
De acuerdo con una realización, la sal de monohidrato de clorhidrato tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo a (2) : 9.5, 25.4 y 26.0; o a 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 y 29.8. En particular, la sal de monohidrato de clorhidrato se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 2. 25
La sal de adición ácida se puede obtener por reacción de la base libre de desfluoroquinolona (I) con el correspondiente ácido. Se puede emplear una gran variedad de disolventes en los procesos de salificación. Ejemplos no-limitativos de disolventes adecuados son acetato de etilo, etanol, mezclas de etanol y agua, dimetilsulfóxido, t-butil-metil-éter, acetonitrilo y similares, y mezclas de los mismos. 30
Los compuestos de la presente invención se pueden formular, junto con los excipientes, portadores y diluyentes apropiados, en composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración sistémica. Tales composiciones incluyen aquéllas donde se requieren niveles del fármaco en sangre significativos y son útiles en el tratamiento o prevención de algunas infecciones bacterianas en humanos y animales. Los compuestos de la presente invención 35 pueden ser administrados por vía oral o parenteral en forma de comprimidos, cápsulas, polvo, jarabe, gránulos, píldoras, suspensiones, emulsiones, líquidos, preparaciones en polvo, supositorios, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, apósitos, pomadas, o inyecciones de acuerdo con métodos convencionales. Se pueden seleccionar apropiadamente los métodos de administración, dosis y número de veces de la administración dependiendo de la edad, peso y síntomas de los pacientes. Normalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser 40 administrados a adultos a una dosis de 0, 1 a 100 mg/kg de una sola vez o en varias veces por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección, infusión por goteo y administración rectal) . En particular, las infecciones que son tratadas o prevenidas incluyen aquéllas producidas por todas las clases de bacterias susceptibles al compuesto de desfluoroquinolona (I) .
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones el término "comprende" y sus variantes, tal como "comprendiendo", no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención serán evidentes para el experto en la materiacon el examen de la descripción o se pueden conocer por la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. 50
EJEMPLOS
Instrumentación 55
FT-Raman
Bruker RFS100.
Láser Nd:YAG, excitación 1064nm, potencia láser 300mW, detector Ge, 64 barridos, rango 25-3500cm-1, resolución 60 2cm-1.
Patrón de difracción de rayos X de polvo (Figura 2)
Difractómetro de rayos-X Bruker D8 Advance con radiación CuK (Instrumento Nr. G.16.SYS.S013) ; Condiciones de medición estándar: potencia de tubo 35kV/45mA, tamaño del paso 0, 017º (2Theta) , tiempo por paso 105±5 seg, rango de barrido 2-50º (2Theta) , rendija de divergencia se establece a la variable V12; rotación de las muestras; 5 detector Vantec1, ángulo de apertura 3º, número de canales 360±10.
Soporte de las muestras: monocristal de silicona.
Dimensiones de la muestra, profundidad/diámetro: 1.0mm/12mm o 0.5mmm/12mm o 0.1mm/12mm. 10
El eje Y (cuentas por segundo o CPS) del difractograma no muestra la intensidad total (/seg) sino el valor de la intensidad / número de canales activos del detector (/seg) .
Ejemplo 1: Sal de monohidrato de clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-15 oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico
(C21H21N3O3.HCl.H2O)
El compuesto (I) (200, 4mg) se disolvió en HCl (0, 1N) (5, 5mL) y adicionalmente H2O (60mL) y etanol (10mL) . La 20 suspensión se agitó durante dos horas y se filtró. La solución transparente se evaporó (N2) y el sólido amarillo obtenido se secó al vacío y después se agitó en t-butil-metil-éter (4mL) bajo un ciclo de temperatura (T1=25°C, T2=30°C, 500 rpm) . Después de un día, la suspensión se filtró y el sólido se secó al vacío. Se añadió acetonitrilo (4mL) al... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Sal farmacéutica del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico, que es el hidrato de clorhidrato que tiene una solubilidad de 0, 050 mg/mL de agua. 5
2. Sal farmacéutica según la reivindicación 1, la cual es el monohidrato de clorhidrato del ácido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolincarboxílico.
3. Sal farmacéutica según la reivindicación 2 que tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de 10 polvo a (2) : 9.5, 25.4 y 26.0; o a 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 y 29.8.
4. Composición farmacéutica que comprende una sal farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo.
5. Sal farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.
6. Sal farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas.
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