Formulación oral para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que incluye un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

en particular, una estatina y ácido acetilsalicílico de manera que se minimiza la interacción del ácido acetilsalicílico con la estatina, para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

FORMULACIÓN ORAL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en particular, una estatina y ácido acetilsalicílico de manera que se minimiza la interacción del ácido acetilsalicílico con la estatina, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en el mundo y uno de los factores más significativos para estas enfermedades es la concentración de colesterol total/de lipoproteínas de alta densidad (HDL). No obstante, desarrollos recientes han indicado que controlar la concentración de colesterol solamente no es suficiente para el tratamiento cardiovascular. En línea con esta necesidad, los investigadores han descubierto que el uso de algunos agentes activos en combinación proporciona un procedimiento de tratamiento más eficaz.

El uso de ácido acetilsalicílico para reducir el riesgo de infarto de miocardio y el uso de estatinas para bajar el colesterol y prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares están bien documentados. De hecho, no es infrecuente que los pacientes con niveles altos de colesterol que presentan riesgo alto de sufrir un infarto de miocardio tomen tanto una estatina como ácido acetilsalicílico. Sin embargo, el uso de una estatina y ácido acetilsalicílico puede requerir un cuidado especial para garantizar que la interacción medicamentosa, incluidas la incompatibilidad física y química, y los efectos secundarios, se mantienen al mínimo al mismo tiempo que se logra el beneficio máximo de estos fármacos.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se pueden dividir en dos grupos: los que se administran como profármaco, es decir, la forma de lactona, y los que se administran en la forma activa, es decir, la forma ácida o sales de la forma ácida (p. ej., pravastatina sódica, atorvastatina cálcica y rosuvastatina cálcica). Estos compuestos

son inestables, dado que son sensibles al calor, la humedad, un entorno de pH bajo y a la luz. Tanto la atorvastatina como la rosuvastatina y las sales de las mismas, incluidas las sales de calcio y magnesio, son particularmente inestables en comparación con otras estatinas. En particular, la atorvastatina se transforma en la lactona como consecuencia de la reacción de esterificación intramolecular. Los principales productos de degradación (3R, 5S) producidos como consecuencia de la desintegración de estatinas son lactonas y productos de oxidación. Este hecho reduce la estabilidad de la atorvastatina y, por lo tanto, acorta su período de validez.

Se sabe de la técnica anterior que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se degradan en presencia de ácido acetilsalicílico durante el almacenamiento.

El documento WO9738694 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden aspirina y una estatina. Sin embargo, no se aborda el problema de la interacción estatina-aspirina. El documento EP1071403 aborda el problema de dicha interacción y describe una formulación en forma de comprimido bicapa. En la primera capa está presente la aspirina en forma de gránulos, mientras que en la segunda capa está presente la estatina. No obstante, puede que los productos de combinación producidos en formas farmacéuticas bicapa no consigan evitar la interacción de los agentes activos entre sí. En este caso, puede que el producto se degrade durante su período de validez. Esto puede dar lugar a complicaciones graves para el paciente y a una toma de dosis insuficiente.

El documento EP 1581194 se refiere a una forma farmacéutica de comprimido multicapa que comprende pravastatina y aspirina como agentes activos. Las capas que comprenden los agentes activos están separadas por una capa de barrera con el fin de impedir su interacción. No obstante, es relativamente poco práctico producir este tipo de formulaciones de comprimido y no se sabe con certeza si la capa de barrera mantendría su efecto durante el período de validez.

El documento WO2011096665 describe que el deterioro de la estabilidad de la HMG- CoA reductasa se puede evitar recubriendo la aspirina con una barrera que contiene un aditivo hidrófobo. De acuerdo con dicho documento, cuando la aspirina está recubierta con recubrimientos convencionales, se degradan los inhibidores de la HMG-

CoA reductasa. Cuando se añade un aditivo hidrófobo a la capa de recubrimiento, disminuye la degradación de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

En vista de lo anterior, se observa que existe una necesidad en pacientes que tienen que tomar tanto una estatina como ácido acetilsalicílico de una formulación de estatina-ácido acetilsalicílico que permita el máximo efecto en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares sin los efectos secundarios y la interacción medicamentosa indeseables asociados normalmente con el uso de esta combinación.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un inhibidor de la HMG-CoA reductasa seleccionado de entre atorvastatina y rosuvastatina y sales de las mismas, y ácido acetilsalicílico, que permite los máximos beneficios para el paciente con incompatibilidad física y química mínimas y efectos secundarios reducidos asociados normalmente con el uso de estos fármacos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han descubierto que cuando se proporciona ácido acetilsalicílico en una formulación oral y la cantidad de recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico es superior a 5 mg/cm2, se puede evitar de forma asombrosa el deterioro de la estabilidad de la atorvastatina y la rosuvastatina.

Así, la presente invención se refiere al uso de una forma de dosificación farmacéutica para administración por vía oral para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular que comprende:

(a) ácido acetilsalicílico como primer agente activo; y

(b) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como segundo agente activo, en la que dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de entre atorvastatina y rosuvastatina y sales de las mismas, donde

(a) y (b) están presentes como unidades de dosificación en forma de comprimidos, partículas, gránulos, píldoras o cápsulas recubiertos; siendo la cantidad del recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico superior a 5 mg/cm2 y en la que

dicho recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico comprende un polímero hidrosoluble.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 representa las curvas de disolución de formulaciones de AAS de 100 mg y 50 mg de concentración (recubrimiento de 4,3 mg/cm2).

La figura 2 muestra la curva de disolución de comprimidos de ácido acetilsalicílico (AAS) de 100 mg que contienen diferentes cantidades de agente de recubrimiento pelicular por cm2 (2,17, 4,3 y 8,7).

La figura 3 muestra la curva de disolución de comprimidos de AAS de 50 mg frente a 100 mg que contienen 4,3 y 8,7 mg/cm2 de agente de recubrimiento pelicular.

La figura 4 muestra la curva de disolución de cápsulas AAR que contienen comprimidos de AAS (2x) de 50 mg con 8,7 mg/cm2 de agente de recubrimiento pelicular a pH 4,5.

La figura 5 muestra la curva de disolución de cápsulas AAR que contienen comprimidos de AAS (2x) de 50 mg con 8,7 mg/cm2 de agente de recubrimiento pelicular a pH 6,8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La formulación de la presente invención presenta una estabilidad en almacenamiento mejorada de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa atorvastatina y rosuvastatina (y sales de las mismas) en presencia de ácido acetilsalicílico, proporcionando de este modo combinaciones útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Los autores de la presente invención han desarrollado una nueva formulación. Esta nueva formulación consiste en una formulación oral que contiene unidades de dosificación recubiertas independientes para cada sustancia farmacéutica, siendo dichas unidades comprimidos, partículas, gránulos o píldoras y siendo la cantidad de

recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico superior a las cantidades ordinarias. De hecho, los autores de la presente invención han descubierto que, cuando la cantidad de recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico es superior a 5 mg/cm2, se puede evitar de forma asombrosa el deterioro de la estabilidad de la atorvastatina o la rosuvastatina. Como se muestra en los ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Uso de una forma de dosificación farmacéutica para administración por vía oral para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular que comprende:

(a) ácido acetilsalicílico como primer agente activo; y

(b) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como segundo agente activo, en la que dicho inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de entre atorvastatina y rosuvastatina y sales de las mismas, donde

(a) y (b) están presentes como unidades de dosificación recubiertas en forma de comprimidos, partículas, gránulos, píldoras o cápsulas; siendo la cantidad del recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico (a) superior a 5 mg/cm2 y en la que dicho recubrimiento de las unidades de ácido acetilsalicílico comprende un polímero hidrosoluble.

2. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de recubrimiento de las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico está comprendida en el intervalo de 6 a 12 mg/cm2.

3. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la cantidad de recubrimiento de las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico está comprendida en el intervalo de 7 a 11 mg/cm2.

4. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la cantidad de recubrimiento de las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico está comprendida en el intervalo de 8 a 10 mg/cm2.

5. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido acetilsalicílico se proporciona en forma de dos o más unidades de dosificación.

6. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico (a) se proporcionan en forma de comprimidos recubiertos.

7. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha forma de dosificación farmacéutica está en forma de cápsula.

8. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero hidrosoluble se selecciona del grupo que consiste en éter de celulosa hidrosoluble seleccionado de entre metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos; un derivado polivinílico hidrosoluble seleccionado de entre polivinil pirrolidona, poli(alcohol vinílico) y poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado y mezclas de los mismos; y un polímero de óxido de alquileno seleccionado de entre polietilenglicol y polipropilenglicol o mezclas de los mismos.

9. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero hidrosoluble está presente en una cantidad en peso superior al 40 % del peso total del recubrimiento.

10. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento de la unidad de dosificación de ácido acetilsalicílico está sustancial mente libre de un polímero no hidrosoluble o un polímero entérico.

11. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico (a) presentan una curva de liberación no modificada.

12. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico (a) presentan un porcentaje igual o mayor del 65 %, preferentemente mayor del 75 %, más preferentemente mayor del 80 % y aún más preferentemente mayor del 85 % de ácido acetilsalicílico disuelto en 60 minutos, preferentemente en 30 minutos y más preferentemente en 15 minutos en un aparato tipo 1 de la Farmacopea de Estados Unidos en tampón acetato 0,05 M, a pH 4,5, a 100 rpm en un volumen de 900 mi.

13. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las unidades de dosificación de ácido acetilsalicílico (a) comprenden una capa de recubrimiento entérico adicional entre el núcleo de ácido acetilsalicílico y el recubrimiento hidrosoluble.

14. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las unidades de dosificación (a) y (b) están en forma de comprimidos recubiertos.

15. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de ácido acetilsalicílico de dicha forma de dosificación está en el intervalo de 10 a 400 mg por unidad de dosificación.

16. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de inhibidor de la HMG-CoA reductasa de dicha forma de dosificación está en el intervalo de 5 a 40 mg por unidad de dosificación.

17. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa está en forma de dos o más unidades de dosificación.

18. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una o más unidades de dosificación de un inhibidor del sistema renina-angiotensina como tercer agente activo.

19. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en la que el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de la ACE seleccionado del grupo que consiste en ramipril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fentiapril, fosinopril, indolapril, lisinopril, perindopril, pivopril, quinapril, espirapril, trandolapril y zofenopril y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un bloqueante del receptor de angiotensina seleccionado del grupo que consiste en losartán, valsartán, irbesartán,

candesartán, telmisartán, eprosartán, tasosartán, zolarsartán, azilsartán, olmesartán, saprisartán, forasartán, E-4177 y ZD-8731, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación

anterior, en la que dicho inhibidor de la ACE es ramipril y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.