Compuesto imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (I)

Imidazo[1,2-b]piridazinas, procedimientos para su preparación y su uso como ligandos del receptor GABA.

La presente invención se refiere a agentes con afinidad por el receptor GABA_A, concretamente a compuestos imidazo[1,2-b]piridazinas.

Estado de la técnica

El receptor GABA_A (ácido ?-aminobutírico_A) es una proteína pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABA_A está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, el tono muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a las subunidades definidas del receptor GABA_A, en concreto las subunidades a₁ y a₂.

La sedación está modulada por la subunidad a₁. El zolpidem se caracteriza por una gran afinidad por los receptores a₁ y su acción sedante e hipnótica es mediada por estos receptores in vivo. De manera similar, la acción hipnótica del zaleplon también está mediada por los receptores a₁.

La acción ansiolítica del diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan los receptores a₂. Esto indica que los receptores a₂ son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.

La relajación muscular con el diazepam está mediada principalmente por los receptores a₂, ya que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.

El efecto anticonvulsivo del diazepam se debe en parte a los receptores a₁. Con el diazepam, compuesto que deteriora la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores a₁.

El receptor GABA_A y sus subunidades a₁ y a₂ han sido revisados extensamente por H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).

El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se emplean habitualmente como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.

Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol.

En este contexto, los compuestos de esta invención son ligandos del receptor a₁- y a₂-GABA_A con aplicación clínica en los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.

El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a los efectos residuales al día siguiente, tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y conduce a repercusiones socioeconómicas evidentes.

La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos conocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, y una elevada dependencia y tolerancia. Además, afectan la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y insomnio de rebote al interrumpir la medicación.

La última aproximación terapéutica conocida ha sido la incorporación de los hipnóticos no benzodiazepínicos, tales como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona), las imidazo[1,2-a]piridinas (zolpidem) y, por último, las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (zaleplon). Posteriormente, se ha iniciado el desarrollo de dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el indiplon y el ocinaplon, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menos efectos residuales al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de insomnio de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA_A a través de su fijación al lugar de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABA_A, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad a₁.

A pesar de ello, dichos medicamentos siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.

En el documento WO 89/01333 se describen N-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-metil-alcanamidas y N-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-metil-benzamidas, donde el anillo fenilo del grupo benzamida puede estar opcionalmente susti- tuido.

Los compuestos de la presente invención, si bien son distintos, están relacionados estructuralmente con el compuesto N,N,6-trimetil-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida, zolpidem, descrito en US 4.382.938, debido a sus propiedades mejoradas tal como se muestra en la Descripción Detallada de la Invención.

La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental, porque incluso los hipnóticos introducidos recientemente siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.

Es por tanto deseable centrarse en el desarrollo de nuevos agentes hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona nuevas imidazo[1,2-b]piridazinas, las cuales son activas frente a GABA_A y, en particular, frente a sus subunidades a₁ y a₂. Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades a₁ y a₂ del receptor GABA_A. Son ejemplos no limitativos de tales enfermedades los trastornos del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las importantes indicaciones de los compuestos de la invención todas aquellas enfermedades o condiciones, tales como el insomnio o la anestesia, en las cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.

De este modo, la presente invención describe una nueva clase de compuestos representados por la fórmula (I):

y las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos, donde R₁ a R₄, y Y se definen más abajo, los cuales son ligandos del receptor GABA_A.

Es otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos de síntesis para preparar los compuestos de fórmula (I) y ciertos intermedios, así como los propios intermedios. También forman parte del ámbito de la invención nuevos métodos para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación de los receptores GABA_A tales como la ansiedad, la epilepsia y los trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos compuestos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos imidazo[1,2-b] piridazina de fórmula (I):

donde

R₁ y R₂ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆) lineal o ramificado, alquenilo(C₂-C₆), alquinilo(C₂-C₆), cicloalquilo(C₃-C₆), haloalquilo(C₂-C₆), hidroxi, -O-alquilo(C₁-C₆),...

1. Compuesto imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (I)

donde

R₁ y R₂ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆) lineal o ramificado, alquenilo(C₂-C₆), alquinilo(C₂-C₆), cicloalquilo(C₃-C₆), haloalquilo(C₂-C₆), hidroxi, -O-alquilo(C₁-C₆), fenoxi, -S-alquilo(C₁-C₆), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C₁-C₆), dialquilamino(C₁-C₆), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, N-alquilo(C₁-C₆) piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z;

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆) lineal o ramificado, alquenilo(C₂-C₆), alquinilo(C₂-C₆), cicloalquilo(C₃-C₆), hidroxialquilo(C₁-C₆), amino, -NH-alquilo(C₁-C₆), -N-dialquilo(C₁-C₆), pirrolidinil, morfolinil, piperidinil, -N-alquilo(C₁-C₆)piperazinil, -N-acil(C₁-C₆)piperazinil, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, o tanto R₃ como R₄ pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, con la condición de que R₃ y R₄ no sean simultáneamente hidrógeno;

X se selecciona entre CO y SO₂;

Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C₁-C₆) lineal o ramificado, alquenilo(C₂-C₆), alquinilo(C₂-C₆), cicloalquilo(C₃-C₆), haloalquilo(C₂-C₆), hidroxi, -O-alquilo(C₁-C₆), fenoxi, -S-alquilo(C₁-C₆), feniltio, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino(C₁-C₆) y dialquilamino(C₁-C₆); y

las sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, hidratos, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R₁ es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, feniltio o 1-pirrolidinil y R₂ es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X es CO; R₃ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z, amino, -NH-alquilo(C₁-C₆), -N-dialquilo(C₁-C₆), 1-pirrolidinil, 4-morfolinil y 1-piperidinil; y R₄ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆) lineal, fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z y heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; o tanto R₃ como R₄ pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos Z; y Z se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;

2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;

2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;

2-(6-Cloro-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;

N,N-Dietil-2-(6-pirrolidin-1-il-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dibutil-acetamida;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

2-[2-(4-Bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;

2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;

2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;

2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[2-(4-Cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[2-(4-cloro-fenil)-6-etoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;

2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;

2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;

2-(6-Etoxi-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;

N,N-Dietil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;

2-(6-Metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[6-etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

N,N-Dietil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;

2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dietil-acetamida;

2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;

2-(6-Etoxi-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;

N,N-Dietil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-morfolin-4-il-etanona;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-piperidin-1-il-etanona;

N,N-Dietil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

N,N-Dietil-2-[2-(4-fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dietil-acetamida;

2-[6-Etoxi-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

N,N-Dietil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[2-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

N,N-Dietil-2-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dibutil-2-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acetamida;

2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-piperidin-1-il-etanona;

2-[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-1-morfolin-4-il-etanona;

Éster etílico del ácido 2-{[2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetil]-propil-amino}- acético;

1-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-etanona;

N-Ciclopropilmetil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-propil-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;

N,N-Diisopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N-Ciclohexil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-fenil-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-p-tolil-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;

N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N-Ciclopentil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N,N-Dialil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N-Ciclopropil-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;

N-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

N-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;

Hidrazida del ácido [2-(4-fluoro-fenil)-6-pirrolidin-1-il-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;

Hidrazida del ácido [2-(4-bromo-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;

Hidrazida del ácido [2-(4-metoxi-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;

Hidrazida del ácido [2-(4-cloro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;

Hidrazida del ácido [2-(4-fluoro-fenil)-6-metil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-acético;

Hidrazida del ácido (6-metil-2-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-morfolin-4-il-acetamida;

2-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-piperidin-1-il-acetamida; y

N',N'-dimetil-hidrazida del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-acético.

5. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (V):

con una 3-aminopiridazina sustituida (VI):

donde R_1, R₂, R₃, R₄ y X son según se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

6. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) cuando X es CO, según se define en en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio (II):

donde R es un grupo alquilo(C₁-C₆) linear o ramificado y R₁ y R₂ según se han definido en (I), con un compuesto HNR₃R₄ donde R₃ y R₄ son según se han definido en (I).

7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde R es metilo.

8. Compuesto imidazo[1,2-b]piridazina de fórmula (II):

así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R es metilo, R₁ es un grupo metilo, cloro, metoxi, etoxi, tiofenoxi o 1-pirrolidinil y R₂ es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido en la posición para por metilo, halógeno, metoxi, nitro o trifluorometilo.

9. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor a₁-GABA_A en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

10. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor a₂-GABA_A en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

11. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de la ansiedad, la epilepsia, los trastornos del sueño o el insomnio en un mamífero humano o no humano.

12. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en la inducción de sedación-hipnosis o anestesia en un mamífero humano o no humano.

13. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en la inducción del sueño y su duración en un mamífero humano o no humano.

14. Compuesto según se define en la reivindicación 1, para usar en la inducción de la relajación muscular en un mamífero humano o no humano.

15. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor a₁-GABA_A en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

16. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor a₂-GABA_A en un mamífero humano o no humano que lo necesite.

17. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según se define en la reivindicación 1, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticos.