PROCESO PARA PREPARAR NITROOXIDERIVADOS DE NAPROXENO.
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (A)
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03008698EP.
Solicitante: NICOX S.A..
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: TAISSOUNIERES HB4 1681 ROUTE DES DOLINES, BP 313,06560 SOPHIA ANTIPOLIS - VALBO.
Inventor/es: DEL SOLDATO, PIERO, BENEDINI, FRANCESCA, SANTUS, GIANCARLO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación PCT:
- C07C201/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 201/00 Preparación de ésteres de ácido nítrico o nitroso o de compuestos que contienen grupos nitro o nitroso unidos a una estructura carbonada. › Preparación de ésteres de ácido nítrico.
- C07C203/04 C07C […] › C07C 203/00 Esteres de ácido nítrico o nitroso. › con grupos nitrato unidos a átomos de carbono acíclicos.
Clasificación antigua:
- C07C201/02 C07C 201/00 […] › Preparación de ésteres de ácido nítrico.
- C07C203/04 C07C 203/00 […] › con grupos nitrato unidos a átomos de carbono acíclicos.
Fragmento de la descripción:
Proceso para preparar nitrooxiderivados de naproxeno.
La presente invención se refiere a un proceso para preparar nitrooxialquilésteres de naproxeno (ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico) o bromonaproxeno (ácido 2-(S)-(5-bromo-6-metoxi-2-naftil)-propanoico) (Tetrahedron 1989, Vol. 45, páginas 4243-4252).
Se conoce bien en la técnica anterior que la actividad antiinflamatoria de (ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico) se debe al enantiómero S que es el producto disponible en el mercado (Naproxeno).
El documento WO 01/10814 describe un proceso para preparar el nitroxibutiléster del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico haciendo reaccionar el cloruro de (2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propionilo con 4-nitrooxibutan-1-ol en cloruro de metileno y en presencia de carbonato potásico.
El éster obtenido tiene un exceso enantiomérico (e.e.) mayor o igual al 97%. Este método tiene la desventaja de que se forman varios subproductos, siendo de hecho muy difícil obtener alcoholes de nitrooxialquilo en forma pura y haluros de 2-arilpropanoílo de alta pureza química y enantiomérica. Además, por ejemplo, el 4-nitrooxibutan-1-ol es estable únicamente en solución y no puede aislarse en forma de una sustancia pura.
Kawashima et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 815-819 describen la síntesis de apovincaminatos de (nitrooxi)alquilo.
Ogawa et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (6), 1049-1054 describen la preparación de derivados de 1,4-dihidropiridina que contienen dos restos nitrooxialquiléster en las posiciones 3 y 5.
El documento JP 05279359 describe la preparación de ésteres del ácido nitrooxi alquil apovincamínico.
Abadi et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem, 2001, 334(3), 104-106 describen la síntesis de dímeros de naproxeno con dos unidades de naproxeno, conectadas en la posición 5,5' a través de un puente de etenileno o un meti-leno.
La presente invención proporciona un nuevo proceso para preparar nitrooxialquilésteres de naproxeno o bromonaproxeno que tienen un exceso enantiomérico tan alto como el del naproxeno o el bromonaproxeno de partida donde las impurezas y los subproductos están presentes en una cantidad básicamente insignificante. Por lo tanto, partiendo del Naproxeno enantioméricamente puro, se obtienen ésteres enantioméricamente puros. Esto es de particular importancia porque: i) la mayor parte de los ésteres de nitrooxialquilo de Naproxeno son sustancias de bajo punto de fusión o líquidas, por lo que el e.e. de los ésteres puros obtenidos no puede mejorarse por métodos físicos convencionales; ii) la ausencia de grupos funcionales, aparte del éster, en las moléculas a tener en cuenta hace la purificación problemá-tica.
Otra ventaja de la presente invención es que los compuestos de partida son estables. El proceso de la presente invención usa como material de partida una sal de Naproxeno y un derivado de nitrooxi alquilo que tiene un grupo saliente, como sustituyente, en la cadena alquilo.
Se usa una sal de Naproxeno tal como una sal amónica o de metales alcalinos. La sal sódica es química y enantioméricamente estable, y está disponible en el mercado en lugar de cloruro de 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoílo (cloruro de Naproxeno), no está disponible a gran escala en el mercado y es químicamente inestable y fácil de racemizar.
Además, el derivado de nitrooxi alquilo es más estable en comparación con el nitrooxialquil alcohol correspondiente.
Por lo tanto, ambos reactivos implicados en el proceso de la presente invención son mucho más estables en comparación con los indicados en la técnica anterior.
La alta selectividad observada del proceso fue inesperada, debido a la presencia de dos sustituyentes en el derivado de nitrooxi alquilo, el nitrooxi y el grupo saliente, que era de esperar que tomaran parte en la reacción de desplazamiento por la sal de Naproxeno con la concomitante pérdida de selectividad del proceso. Otra ventaja de la presente invención es que los compuestos de partida son estables. El proceso de la presente invención usa como material de partida sal de naproxeno en lugar del cloruro de ácido del proceso de la técnica anterior, en particular la sal sódica que es un producto estable y disponible en el mercado.
Los nitrooxialquilésteres de bromonaproxeno son biológicamente activos per se y pueden convertirse en los ésteres de naproxeno correspondientes mediante un método convencional.
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (A)
en la que
R es
donde
R' es un átomo de hidrógeno o Br
R1-R12 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con arilo;
cada uno de m, n, o, q, r y s son independientemente un número entero de 0 a 6, y p es 0 ó 1, y
X es O, S, SO, SO2, NR13 o PR13, donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o X se selecciona entre el grupo que consiste en:
donde los enlaces, cuando no tienen una posición definida, pretenden estar en cualquier posición posible en el anillo; comprendiendo dicho proceso
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
en la que R es como se ha definido anteriormente y Z es hidrógeno o un catión seleccionado entre:
Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, amonio, trialquilamonio, tetralquilamonio y tetralquilfosfonio;
con un compuesto de la siguiente fórmula (C)
en la que R1-R12 y m, n, o, p, q, r, s son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre
ii) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (A) en la que R' es Br en un compuesto de fórmula (A) en la que R' es hidrógeno.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula A como se ha definido anteriormente en la que: los sustituyentes R1-R12 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 lineal o ramificado, m, n, o, p, q, r y s son como se han definido anteriormente,
X es O, S o
Más preferiblemente, la invención se refiere un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que R1-R4 y R7-R10 son hidrógenos, m, n, q, r, son 1, o y s son 0, p es 0 ó 1 y X es O o S.
En los compuestos de fórmula (C), preferiblemente Y se selecciona entre el grupo que consiste...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (A)
en la que:
R es
donde
R' es un átomo de hidrógeno o Br
R1-R12 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con arilo;
cada uno de m, n, o, q, r y s es independientemente un número entero de 0 a 6, y p es 0 ó 1, y
X es O, S, SO, SO2, NR13 o PR13, donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o X se selecciona entre el grupo que consiste en:
comprendiendo dicho proceso:
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (B)
en la que R es como se ha definido anteriormente y Z es hidrógeno o un catión seleccionado entre Li+, Na+, Ca++, Mg++, tetralquilamonio, tetralquilfosfonio,
con un compuesto de fórmula (C)
en la que R1-R12 y m, n, o, p, q, r, s son como se han definido anteriormente e Y se selecciona entre
2. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
los sustituyentes R1-R12 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 lineal o ramificado, m, n, o, p, q, r y s son como se han definido anteriormente,
X es O, S o
3. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1-R4 y R7-R10 son hidrógenos, m, n, q y r, son 1, o y s son 0, p es 0 ó 1 y X es O o S.
4. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl, I, CF3SO3-, C2F5SO3-, C3F7SO3-, C4F9SO3-, P-CH3C6H4SO3-.
5. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfolano y acetonitrilo.
6. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la reacción se realiza en un sistema bifásico que comprende un disolvente aprótico bipolar seleccionado entre tolueno, clorobenceno, nitrobenceno, ferc-butil metil éter y una solución de agua donde la solución orgánica contiene (C) y la solución de agua contiene una sal de metales alcalinos de (B), en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se realiza a una temperatura que varía de 0ºC a 100ºC.
8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los compuestos de fórmula B y C se hacen reaccionar en una proporción molar de (B)/(C) de 2-0,5.
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