Forma amorfa de la N-{2-Fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida.

Una forma amorfa de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida.

Forma amoría de la N-{2-Fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida La presente invención se refiere a una forma amoría de N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a]pirimidin7-il]-fenil}-N-metilacetamida, procedimientos para su preparación, su uso como agente terapéuticamente activo y composiciones farmacéuticas que comprenden la nueva forma.

La N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida es un potente ligando de los receptores GABAA (ácido γ-aminobutíricoA) útil en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, en la inducción de sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular, y en la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración, tal como se describe en las solicitudes de patente WO2006/136530 y US 2009/111848.

El término “compuesto (I) ” empleado en la presente invención se refiere a la N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida.

El compuesto (I) , descrito en las mencionadas solicitudes anteriores, es un material cristalino que muestra un punto de fusión de 165-167ºC.

Sin embargo, el uso del compuesto (I) en forma cristalina ha presentado limitaciones debido a sus características físicas, por ejemplo, su baja solubilidad. De hecho, la forma cristalina del compuesto (I) es muy poco soluble, lo cual puede afectar a su aplicabilidad terapéutica y asimismo a la fabricación de las respectivas composiciones acuosas.

Sin duda, cualquier mejora en las características físicas del compuesto (I) ofrecerá en potencia una terapia más beneficiosa y una capacidad de fabricación mayor.

De esta manera, será una contribución significativa al estado de la técnica el proporcionar formas amorías del compuesto (I) que tengan una mayor solubilidad, así como los procedimientos para su preparación, su uso como agente terapéuticamente activo y las composiciones farmacéuticas que comprenden las nuevas formas.

La presente invención proporciona el compuesto (I) en forma amoría. Ventajosamente, la solubilidad de la forma amoría es aproximadamente dos veces más alta que la del producto cristalino.

Los procedimientos convencionales para la preparación de sustancias amorías comprenden fundir dichas sustancias y enfriar rápidamente el material fundido. Sin embargo, tales métodos están limitados normalmente a escala de laboratorio, ya que no son prácticos y escasamente adecuados para su uso industrial.

En otro aspecto, la presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de la forma amoría que comprende: (i) disolver el N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-Nmetilacetamida en diclorometano; (ii) evaporar el disolvente al vacío; y (iii) secar el producto para eliminar el disolvente residual.

En una realización preferida, el procedimiento de la presente invención comprende:

(i) disolver el N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida en diclorometano;

(ii)

(iii)

(iv)

(v)

(vi) eliminar el carbón por filtración;

(vii) evaporar el disolvente al vacío; y

(viii) secar el producto al vacío a 40-60ºC para eliminar el disolvente residual.

En una realización preferida, la mezcla en la etapa (iii) se calienta a 40ºC (±5ºC) .

En otra realización, la mezcla se agita en la etapa (iv) durante 30 minutos (±5 minutos) .

En todavía otra realización, la suspensión en la etapa (v) se enfría a 20-25ºC.

En todavía aún otra realización, el producto en la etapa (viii) se seca a 50ºC (±5ºC) .

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de una forma amoría del compuesto (I) como medicamento.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una forma amoría del compuesto (I) en combinación con uno o más portadores, excipientes, diluyentes o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende una forma amoría del compuesto (I) para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, en la inducción de sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular, y en la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración.

Las composiciones farmacéuticas incluyen aquéllas que son adecuadas para administración oral, rectal y parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa) , si bien la vía de administración más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar. La vía más preferida de la presente invención es la vía oral. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de monodosis, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el estado de la técnica farmacéutica.

El principio activo se puede combinar con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de formulación. El portador puede emplearse de diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, p.ej., oral o parenteral (incluyendo las inyecciones o infusiones intravenosas) . Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual. Los medios farmacéuticos habituales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires) ; aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, granuladores, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos) , siendo preferidas las preparaciones sólidas orales a las preparaciones líquidas orales.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un compuesto amorfo (I) para su uso en un método de tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, e insomnio, en la inducción de sedaciónhipnosis, anestesia, y relajación muscular, y en la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración en un mamífero humano o no humano.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma monodosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean los portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar.

Un rango de dosis adecuado para su uso es de 0, 01 mg a 100, 00 mg de dosis diaria total, administrada una vez al día o, si es necesario, en dosis divididas.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de una forma amoría del compuesto (I) en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, en la inducción de sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular, y en la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración.

La caracterización del compuesto (I) amorfo según la presente invención se puede efectuar por Difracción de Rayos-X en Polvo. La Figura 1 muestra un típico difractograma de RX que se caracteriza por un halo ancho, el cual es la característica propia de cualquier material amorfo en la difracción de rayos-X.

El espectro FT-Raman del compuesto (I) amorfo, Figura 2, presenta la característica propia de señales ensanchadas.

Al igual que el espectro Raman, el espectro ATR-IR del material amorfo, Figura 3, muestra señales significativamente más anchas que las de los materiales cristalinos. Aparece una absorción particularmente intensa a 1099 cm-1.

Después de la preparación in situ, la forma amoría muestra una Tg (temperatura de transición vítrea) de 61, 3°C. Sin embargo, la curva de DSC de una muestra amoría envejecida, Figura 4, presenta una Tg ligeramente superior de 64°C. Por encima de la Tg, la muestra se recristaliza con un máximo exotérmico a 117°C y se vuelve a fundir a 167°C.

Al igual que el compuesto (I) cristalino, la forma amoría es un potente ligando de GABAA y es útil en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, en la inducción de sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular,... [Seguir leyendo]

1. Una forma amoría de N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida.

2. La forma amoría de la reivindicación 1 caracterizada porque muestra el difractograma de Rayos X de la FIG. 1.

3. Un procedimiento para la preparación de una forma amoría según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, comprendiendo el procedimiento:

(a) disolver el N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida en diclorometano;

(b) evaporar el disolvente al vacío; y

(c) secar el producto para eliminar el disolvente residual.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, el cual comprende:

(i) disolver el N-{2-fluoro-5-[3- (tiofeno-2-carbonil) -pirazolo[1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida en diclorometano; añadir carbón a la solución;

(ii) calentar la mezcla .

3. 50 C;

(iii) agitar la mezcla durant.

2. 45 minutos;

(iv) enfriar la suspensión a 15-30 C;

(v) eliminar el carbón por filtración;

(vi) evaporar el disolvente al vacío; y

(vii) secar el producto al vacío .

4. 60ºC para eliminar el disolvente residual.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde la mezcla en la etapa (iii) se calienta a 40ºC (±5ºC) .

6. Procedimiento según la reivindicación 4, donde la mezcla se agita en la etapa (iv) durante 30 minutos (±5 minutos) .

7. Procedimiento según la reivindicación 4, donde la suspensión en la etapa (v) se enfría .

2. 25ºC.

8. Procedimiento según la reivindicación 4, donde el producto en la etapa (viii) se seca a 50ºC (±5ºC) .

9. Una forma amoría tal como se reivindica en la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

10. Una composición farmacéutica que comprende una forma amoría tal como se reivindica en la reivindicación 1 en combinación con uno o más portadores, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que comprende una forma amoría según se reivindica en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, en la inducción de sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular, y en la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración.

12. El uso de una forma amoría según se reivindica en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, en la inducción de sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular, y en la modulación del tiempo necesario en inducir sueño y su duración.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción WO 2006136530 A [0002] US 2009111848 A [0002]