Composiciones farmacéuticas tópicas.

Composicion en forma de crema tOpica estable, que comprende:

a) 0,

2-5% de ozenoxacina, y

b) un portador que comprende:

b.1) 15.25% de uno o mas emulsionantes elegidos entre: etilenglicol monoestearato,triestearato de sorbitan, una mezda de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32estearatos, y lecitina hidrogenada, y mezclas de los mismos.

b.2) 10-20% de uno o mas surfactantes elegidos entre: oleato de sorbitan, monoolein/ propilen glicol, C8/Cio mono-y digliceridos de acidos grasos de aceite de coca, lecitinade soja, fosfatidos de hue', isteres de acido duko de rivanegliciridos, isteres deacido lactico de monoglice'ridos, esteres de acido diacetil tartarico de monogliceridos,esteres de acido succinico de monogliceridos, esteres de acido grasos de sacarosa,gliceridos poliglicolizados de acidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acidolinoldico, poligticeroi esteres de acidos grasos y poligliceril esteres de acidos grasos , ymezclas de los mismos.

b.3) 5-15% de un componente oleo que es el alcohol Guerbet 2-oct11 dodecanol;

b.4) 1-10% de una o mas ceras de bajo punto de fusión elegidas entre alcoholesgrasos que tienen de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de los mismos;

b.5) agua;

b.6) 10-20% de uno o mas componentes dispersables en agua elegidos entrepolietilen glicol 400, hexilen glicol, propilen glicol, eter de polipropilen glicol-10 methglucosa, etoxi diglicol, glicerido caprilico/caprico de polietilen glicol-6, eter de etilenglicol monobutil, gliceridos caprilicos/capricos de polietilen glicol-8, 3-metoxi-3-metil-1-butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos; y

b.7) 0,01-1% de uno o mas conservantes no dadores de forma ldehido.

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS TOPICAS

Lapresente invencion se refiere a composiciones topicas que comprenden un cornpuesto de des-fluoroquinolona.

Pese a los avances en la terapia antimicrobiana en los ultimos 20 anos, ha ido aumentando la incidencia de las infecciones causadas por organismos Grampositivos resistentes a muchos farmacos, que son los principales patógenos en las

infecciones primarias no complicadas de la piel y de la estructura de la piel (impetigo, foliculitis, forunculosis, acne, lesiones traumaticas con infecciones secundarias, dermatosis sobreinfectadas y quemaduras con infecciones secundarias) . Recientemente, se ha informado de un incremento de las infecciones por Staphylococcus aureus, resistentes a la meticilina (MRSA) , adquiridos en comunidad y

dela emergencia de resistencia a la mupirocina mediada por plasmidos, tambien en MRSA. La ozenoxacina es un nuevo compuesto de quinolona no fluorinado que ha mostrado un elevado nivel de actividad contra los organismos Gram-positivos, inclusive las bacterias comunes resistentes a las quinolonas. La ozenoxacina, debido a su mecanismo de accien de objetivo dual actaa contra algunas cepas mutantes

resistentes. Por consiguiente, la ozenoxacina es un buen agente antibacteriano para sortear los mecanismos actuales de resistencia a los antibioticos, debido a su gran actividad contra bacterias Gram-positivas resistentes.

La ozenoxacina es activa contra un gran flamer° de patogenos, como por ejemplo el Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus 25 susceptibles a la meticilina (MSSA) , Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) , inclusive cepas resistentes a la ciprofloxacina, Staphylococcus epidermidis (MSSE) susceptibles a la meticilina, Staphylococcus epidermidis (MRSE) resistentes a la meticilina, Streptococcus pyogenes, Streptococci Grupo G, Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Haemophilus influenzae, Beta-lactamasa

agalactiae grupo B, Neisserfa gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Escherfchia coil, Escherichia coil resistente a la quinolona, Salmonella

spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, susceptible a la ciprofloxacina, Clostridium difficile, y Usteria monocytogenes.

La ozenoxacina (I) se dio a conocer por vez primera en US6335447, y patentes equivalentes. Su nombre químico es acid° carboxflico 1-ciclopropil-8-met11-7[5-metil-6- (metilamino) -3-piridinil]-4-oxo-1, 4-dihidro-3-quinolina: Su formula química

cO2K 10 es:

Ozenoxacina (I)

La aplicacion topica de agentes antimicrobianos es una herramienta itil para la terapia de infecciones de la piel y de las estructuras de la piel, las patologfas de transmisiOn sexual y las infecciones del tract° urinario, así como algunas infecciones

sisternicas susceptibles de tratamiento t6pico. La terapia antimicrobiana tOpica presenta varias ventajas potenciales, comparada con la terapia sistemica. En primer lugar, puede evitar una exposicion innecesaria de la flora intestinal, que puede ejercer selecciOn por resistencia. En segundo lugar, es de esperar que la elevada concentracion local de firmaco en la aplicaciOn topica y la minima absorcion sisternica

superen muchas resistencias mutacionales. En tercer lugar, es menos probable que las aplicaciones topicas causen los efectos secundarios que se producen en las terapias sistemicas. Por lo tanto, van apareciendo en el estado de la tecnica algunas composiciones que contienen ozenoxacina.

La patente JP2002356426A presenta ung0entos y geles para la piel. En el 25 ejemplo 2, se presenta un ung (lento que contiene ozenoxacina 1%, N-metil-2

pirrolidona 8%, propilen glicol 14, 9%, acid° oleico 0, 9%, diisopropanolamina 2, 3%, polietilen glicol 400 20, 2%, polietilen glicol 4000 50, 2%, y agua 3, 2%.

La patente JP2003226643A presenta soluciones acuosas que contienen 5 ozenoxacina, ciclodextrina y un agente viscoso.

La patente EP1731138A1 presenta liquido en dispersion de particulas finas que contiene ozenoxacina, y se utiliza en la fabricacion de composiciones farmathuticas.

La patente W02007015453A1 presenta lociones que contienen 10 ozenoxacina.

La patente JP2007119456A presenta suspensiones acuosas que contienen nanoparticulas y granulos en solucion de ozenoxacina que se utilizan en la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Se mencionan de preferencia soluciones oftalmicas.

Un uso combinado de ozenoxacina, iones de magnesio e hidroxipropyl — 0 15 cidodextrina, especialmente para uso oftalmico, se describe en Yamakawa, T. et al., Journal of Controlled Release (2003) , 86 (1) , 101-113.

Las composiciones topicas semisolidas son alternativas utiles a composiciones lIquidas, debido a su mejor manipulacion y preferencias par parte del paciente. No obstante, en lugar de la gran diversidad de componentes presentes en las

composiciones semisolidas presentadas en el estado de la tecnica, no existe ningtin estudio de estabilidad cuantitativa al respecto. Por consiguiente, se necesitan composiciones t6picas semisOlidas de probada estabilidad, que contengan ozenoxacina como ingrediente activo, donde las actividades microbiologicas y terapeuticas ester% garantizadas debido a una estabilidad farmaceutica prolongada y

duradera demostrada.

Por consiguiente, uno de los objetos de la presente invencion se refiere a connposiciones topicas semisolidas farmaceuticamente estables, que contienen entre 0, 2 y 5% de la composicion de ozenoxacina, y un portador adecuado para fabricar una

crema. De preferencia, la cantidad de ozenoxacina oscila entre 0, 5% y 2% y, mas preferentemente es de 1%. En la presente invencion, todos los porcentajes se expresan en porcentaje enpeso a no ser que se especifiqueotra cosa.

Porconsiguiente, la presente invencion presenta una crema que contiene

a) 0, 2-5% de ozenoxacina, y

b) un portador adecuado que comprende:

b.1) 15-25% de uno o mas emulsionantes elegidos entre: etilenglicol monoestearato, triestearato de sorbitan, una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 10 estearatos, y lecitina hidrogenada, y mezclas de los mismos.

b.2) 10-20% de uno o ma's surfactantes elegidos entre oleato de sorbitan, monoolein propilen glicot, C.8/Cio mono-y digliceridos de acidos grasos de aceite de coco, lecitina de soja, fosfatidos de huevo, esteres de acid° citrico de monogliceridos, esteres de acid° lactic° de monogliceridos, esteres de acid° diacetil tartaric° de 15 monogliceridos, esteres de acid° succinico de monogliceridos, esteres de acid° grasos de sacarosa, gliceridos poliglicolizados de acidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acid° linoleico, poliglicerol esteres de acidos grasos y poligliceril esteres de acidos

grasos , y mezclas de los mismos.

b.3) 5-15% de un componente oleo que es el alcohol Guerbet 2-octil dodecanol;

b.4) 1-10% de una o mas ceras de bajo punto de fusion elegidas entre alcoholes grasos que tienen de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de los mismos;

b.5) agua;

b.6) 10-20% de uno o mas componentes dispersables en agua elegidos entre polietilen glicol 400, hexilen ghco, propilen glicol, eter de polipropilen meth 25 glucosa, etoxi diglicol, gliceridos caprilicosicapricos de polietilen glicol-6, eter de etilen glicol monobutil, gliceridos caprilicos icapricos de polietilen glicol-8, 3-metoxi-3-metil

1. butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos; y

b.7) 0, 01-1% de uno o mas conservantes no dadores de formaldehido,

donde la cantidad de componente b.5 es una cantidad para completar 100% en peso y todos los porcentajes son porcentajes en peso y se basan en el peso total de la 5 composicion.

Segtin una realizacion, la presente invencion presenta una crema donde el portador comprende:

a 22% del componente b.1; 13 a 15% del coniponente b.2; 10 7a 9% del componente b.3;

a 5% del componente b.4; componente b.5; 13 a 17% del componente b.6; 0, 05 a 0, 15% del componente b.7;

donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento en peso de la corn posicion.. Seem otra realizacion, la presente invencion presenta una crema donde el portador cornprende: 20% del componente b.1; 20 14% del componente b.2;

8% del componente b.3;

4% del componente b.4;

componente b.5; 15% del componente b.6;

0, 1% del componente b.7;

donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento en peso de la composicion.

1. Composicion en forma de crema tOpica estable, que comprende:

a) 0, 2-5% de ozenoxacina, y

b) un portador que comprende:

b.1) 15.25% de uno o mas emulsionantes elegidos entre: etilenglicol monoestearato, triestearato de sorbitan, una mezda de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearatos, y lecitina hidrogenada, y mezclas de los mismos.

b.2) 10-20% de uno o mas surfactantes elegidos entre: oleato de sorbitan, monoolein

/propilen glicol, C8/Cio mono-y digliceridos de acidos grasos de aceite de coca, lecitina de soja, fosfatidos de hue', isteres de acido duko de rivanegliciridos, isteres de acid° lactico de monoglice'ridos, esteres de acido diacetil tartarico de monogliceridos, esteres de acid° succinico de monogliceridos, esteres de acid° grasos de sacarosa, gliceridos poliglicolizados de acidos oleicos, gliceridos poliglicolizados de acid°

linoldico, poligticeroi esteres de acidos grasos y poligliceril esteres de acidos grasos , y mezclas de los mismos.

b.3) 5-15% de un componente oleo que es el alcohol Guerbet 2-oct11 dodecanol;

b.4) 1-10% de una o mas ceras de bajo punto de fusion elegidas entre alcoholes grasos que tienen de 8 a 30 atomos de carbono y mezclas de los mismos;

b.5) agua;

b.6) 10-20% de uno o mas componentes dispersables en agua elegidos entre polietilen glicol 400, hexilen glicol, propilen glicol, eter de polipropilen glicol-10 meth glucosa, etoxi diglicol, glicerido caprilico/caprico de polietilen glicol-6, eter de etilen glicol monobutil, gliceridos caprilicos/capricos de polietilen glicol-8, 3-metoxi-3-metil

1. butanol, dimetil isosorbido, y mezclas de los mismos; y

b.7) 0, 01-1% de uno o mas conservantes no dadores de forma ldehido,

donde la cantidad de componente b.5 es una cantidad para completar 100% en peso y todos los porcentajes son purcentajes en peso y se trasan en ei peso total de la composiciOn.

2.Composicion en forma de crema topica estable, seem la reivindicaciOn 1, donde el emulsionante es una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato.

3. Composicion en forma de crema topica estable, segun las

reivindicaciones 1 6 2, donde los surfactantes son gliceridos poliglicolizados de acidos 10 oleicos.

4. Composicion en forma de crema topica estable, segtin cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cera de bajo punto de fusion es estearil alcohol.

5. Composicion en forma de crema topica estable, seem cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el componente dispersable en agua es propilen glicol.

6.Composicion en forma de crema topica estable, segan cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el consemante no dador de formaldehido es acid° benzoico.

7. Composicion en forma de crema topica estable, seg6n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el portador comprende:

18a 22% del corn ponente b.1;

a 15% del corn ponente b.2;

a 9% del componente b.3;

a 5% del componente b.4;

componente b.5;

13a 17% del componente b.6;

- 280, 05 a 0, 15% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento

en peso.

8.Composicion en forma de crema topica estable, seein la reivindicacion 7, donde el portador comprende:

20% del cornponente b.1;

14% del componente b.2; 8% del componente b.3;

4%del componente b.4; cornponente b.5; 15% del cornponente b.6; 0, 1% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar 100 por ciento

en peso.

9. Composicion en forma de crema tOpica estable, seem cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se utiliza en el tratamiento o prevencion de infecciones cutaneas o de la estructura de la piel en seres humanos o animates.

10. Composicion en forma de crema topica estable, segan cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8, que se utiliza en el tratamiento o prevencian de patologias de transmision sexual e infecciones del tract° genital en seres humanos o animates.

11. Composicion en forma de crema tOpica estable, seein cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8, que se utitiza en la erradicacion de infecc-iones naso faringeas en portadores nasales asintornaticos en seres humanos o animales.