Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o estereoisómeros del mismo,

en la que

R1 está seleccionado entre H, metilo, metoxi;

R3 está seleccionado entre H, metilo, metoxi

o R1 y R3 conjuntamente forman -CH≥CH-CH≥CH-;

R2 es H, metilo;

n es un número entero desde 0 hasta 10;

Q está seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

y

en las que

m es un número entero desde 0 hasta 6;

p es un número entero desde 0 hasta 1;

X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2, entonces m es 0.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/070953.

Solicitante: Nicox Science Ireland.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: Riverside One Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 IRLANDA.

Inventor/es: BENEDINI, FRANCESCA, STORONI,LAURA, RONSIN,GAEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/21 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Esteres, p. ej. nitroglicerina, selenocianatos.
  • A61P9/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Vasodilatadores para indicaciones múltiples.
  • C07C203/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 203/00 Esteres de ácido nítrico o nitroso. › con grupos nitrato unidos a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C203/08 C07C 203/00 […] › con grupos nitrato unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros.

PDF original: ES-2542702_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona La presente invención se refiere a compuestos donantes de óxido nítrico y a su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares y, en particular, en el tratamiento de estados patológicos en los que un déficit de NO juega un papel importante en su patogénesis.

Es sabido que el NO juega múltiples papeles fisiológicos en la regulación de numerosas y diversas funciones de órganos, conduciendo los defectos en la vía del NO al desarrollo de muchos estados patológicos diferentes. Estos trastornos incluyen hipertensión, ateroesclerosis, enfermedades de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, apoplejía, impotencia, complicaciones vasculares en la diabetes mellitus, úlceras gastrointestinales, asma, y otros trastornos del sistema nervioso central y periférico.

Los nitratos orgánicos (ésteres de ácido nítrico) son substancias medicinales probadas para el tratamiento de disfunciones del sistema circulatorio, preferiblemente disfunciones cardiovasculares y coronarias. Muestran su efecto tanto aliviando el corazón vía una reducción en la precarga y postcarga, como mejorando el suministro de oxígeno al corazón vía dilatación coronaria.

No obstante, se ha encontrado que los nitratos orgánicos clásicos usados en terapia, tales como nitrato de glicerol, dinitrato de isosorbida o 5-mononitrato de isosorbida, muestran, bajo ingesta continua de altas dosis y dentro de un tiempo corto, una atenuación distinta del efecto, el denominado tolerancia al nitrato o taquifilaxis.

La tolerancia al nitrato se desarrolla a pesar de un aumento de la concentración en plasma del fármaco, lo cual refleja una disminución en la sensibilidad vascular a los niveles previamente terapéuticos. Esto puede prevenirse o reducirse mediante la inclusión de un periodo libre de nitrato en el horario de dosificación.

Los individuos tolerantes al nitrato son más susceptibles a una vasoconstricción potenciada siempre que la concentración de nitrato en plasma se permita caer, el denominado efecto rebote. Esto se refleja por una sensibilidad incrementada a un cierto número de substancias vasoconstrictoras circulantes, tales como catecolaminas y angiotensina II. Clínicamente, el efecto rebote puede ser más importante de lo actualmente reconocido. La evidencia sugiere que incluso la terapia de parche de nitrato intermitente da como resultado una sensibilidad vasoconstrictora incrementada durante el periodo sin parche. [Munzel T., Molinau H, Hartamann M, y otros, “Effects of a nitrate-free interval on tolerance, vasoconstrictor sensitivity and vascular superoxide production”, J. Am. Coll. Cardiol., vol. 36, págs. 628-634, (2000) ].

Los nitratos orgánicos causan igualmente importantes efectos secundarios desagradables, los cuales incluyen dolor de cabeza, hipotensión, rubores y nauseas. El dolor de cabeza es el efecto secundario más prominente y está causado por la vasodilatación cerebral.

La tolerancia al nitrato y los otros efectos secundarios han restringido el uso clínico y la eficacia de los nitratos.

Por ello, los compuestos donantes de óxido nítrico, los cuales pueden producir liberación extendida de NO y no dan lugar a ninguna tolerancia al nitrato, son necesarios,

Es sabido que una vía de reducción de la tolerancia de los compuestos orgánicos nitrados consiste en la introducción de un grupo tiol en la molécula, por ejemplo, mediante el uso de aminoácidos que contienen azufre. De acuerdo con ello, Las Patentes EP 0 362 575 y EP 0 451 760 reivindican compuestos que contienen grupos sulfhidrilo y previenen la tolerancia al nitrato o disminuyen una tolerancia al nitrato que previamente se ha producido.

La Solicitud de Patente WO-A-92/04337 describe derivados nitrados orgánicos del anillo tiazolidino con actividad vasodilatante y una tolerancia reducida.

La Patente de EE.UU. 5.591.758 describe una cantidad enorme de diferentes compuestos vasodilatantes orgánicos nitrados de estructuras altamente variables y que muestran tolerancia reducida.

La Patente EP 1 120 419 describe mononitrados de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre está esterificado o bien con ácidos carboxílicos o bien con tioácidos en los que dichos grupos éster están en posición trans con respecto al grupo nitrato.

La Solicitud de Patente Inglesa GB 2 349 385 A divulga éster nitrato o nitrito antioxidante para uso como agentes vasodilatadores en el tratamiento de estados patológicos asociados con disfunciones endoteliales, en particular enfermedades cardíacas. Los compuestos divulgados contienen un resto digestor superóxido y un grupo nitrato o nitrito, y las dos partes están enlazadas de manera estable con el fin de reducir la degradación de las moléculas bajo estados fisiológicos. El enlace estable incrementa la actividad del digestor anti-oxidante, lo que puede evitar el consumo de NO mediado por especies de oxígeno reactivas de producción adicional de especies perjudiciales.

tica clínica está limitado por el hecho de que la administración de antioxidantes conduce a la baja biodisponibilidad de los antioxidantes y, en consecuencia, a la falta de eficacia.

La presente invención proporciona donantes de óxido nítrico que tienen una mejor actividad farmacológica en términos de una tolerancia significante inferior y una mayor duración de acción que la de los donantes de óxido nítrico 5 descritos en la técnica.

La presente invención incluye igualmente el uso de donantes de óxido nítrico para la prevención y/o tratamiento de hipertensión pulmonar, el tratamiento y/o prevención de de disfunciones del sistema circulatorio que implican vasculopatías, preferiblemente hipertensión arterial pulmonar, anemia drepanocítica, esclerosis sistémica, escleroderma, distrofias musculares tal como distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker, vasculopatía por

aloinjerto cardíaco, estados patológicos en los que el estrés oxidativo juega un papel importante en su patogénesis, y/o lesión tisular debida a isquemia y/o debida a reperfusión por isquemia, enfermedades oftálmicas, glaucoma e hipertensión ocular.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

o estereoisómeros de los mismos, en la que R1 está seleccionado entre H, metilo, metoxi; R3 está seleccionado entre H, metilo, metoxi o R1 y R3 conjuntamente forman -CH=CH-CH=CH-; R2 es H, metilo;

n es un número entero desde 0 hasta 10; preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 6; Q está seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

en las que m es un número entero desde 0 hasta 6; preferiblemente m es un número entero desde 0 hasta 3; p es un número entero desde 0 hasta 1; X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2, entonces m es 0.

En una realización de la invención, el compuesto tiene la fórmula (Ia)

en la que R1 está seleccionado entre H, metilo, metoxi; 10 R3 está seleccionado entre H, metilo, metoxi o R1 y R3 conjuntamente forman -CH=CH-CH=CH-; R2 es H, metilo; n es un número entero desde 0 hasta 10; preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 6; m es un número entero desde 0 hasta 6; preferiblemente m es un número entero desde 0 hasta 3;

p es un número entero desde 0 hasta 1. X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2, entonces m es 0. En otra realización de la invención, el compuesto tiene la fórmula (Ia)

en la que º 1 está seleccionado entre H, metilo, metoxi;

R3 está seleccionado entre H, metilo, metoxi o R1 y R3 conjuntamente forman -CH=CH-CH=CH-; R2 es H, metilo; n es un número entero desde 0 hasta 10; preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 6; m es un número entero desde 0 hasta 6; preferiblemente m es un número entero desde 0 hasta 3; p es 0.

En otra realización de la invención, el compuesto tiene la fórmula (Ia)

en la que 10 R1 está seleccionado entre H, metilo, metoxi; R3 está seleccionado entre H, metilo, metoxi o R1 y R3 conjuntamente forman -CH=CH-CH=CH-; R2 es H, metilo; n es un número entero desde 0 hasta 10; preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 6;

m es un número entero desde 0 hasta 6; preferiblemente m es un número entero desde 0 hasta 3; p es 1; X es 0.

En otra realización de la invención, el compuesto tiene la fórmula (Ib) o (Ic)

en las que n es un número entero desde 0 hasta 10; preferiblemente n es un número entero desde 0 hasta 6; m es un número entero desde 0 hasta 6; preferiblemente m es un número entero desde 0 hasta 3; p es un número entero desde 0 hasta 1; X es 0, S o... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

o estereoisómeros del mismo, en la que R1 está seleccionado entre H, metilo, metoxi; R3 está seleccionado entre H, metilo, metoxi

o R1 y R3 conjuntamente forman -CH=CH-CH=CH-; R2 es H, metilo; n es un número entero desde 0 hasta 10;

Q está seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

en las que m es un número entero desde 0 hasta 6;

p es un número entero desde 0 hasta 1;

X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2, entonces m es 0.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q es

en la que m, p, X son tal como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (Ib)

en la que n, m, p, X son tal como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (Ic)

en la que n, m, p, X son tal como se definen en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (Id)

en la que n, m, p, X son tal como se definen en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (Ie)

en la que n, m, p, X son tal como se definen en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (If)

en la que n, m, p, X son tal como se definen en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que p es 0.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que p es 1 y X es O o S.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que p es 1, X es -CHONO2 y m es

0. 10 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q es 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto es de fórmula (Ig)

en la que n es un número entero desde 0 hasta 10. 15 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto es de fórmula (Ih)

en la que n es un número entero desde 0 hasta 10.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (Ii)

en la que n es un número entero desde 0 hasta 6.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (Il)

en la que n es un número entero desde 0 hasta 6.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (Im)

en la que n es un número entero desde 0 hasta 6.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: -nitrato de 5- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) pentilo (Compuesto (1) ) -nitrato de 5- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) pentilo (Compuesto (2) ) -nitrato de 5- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) pentilo (Compuesto (12) ) -nitrato de 6- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) hexilo (Compuesto (15) ) -nitrato de 4- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienilbutilo (Compuesto (3) ) -dinitrato de 5- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) pentano-1, 2-diilo (Compuesto (10) ) -nitrato de 3- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) propilo (Compuesto (8) ) -nitrato de 6- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) hexilo (Compuesto (16) ) -nitrato de 4- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) butilo (Compuesto (4) ) -dinitrato de 11- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) undecano-1, 2-diilo (Compuesto (17) ) -nitrato de 11- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) undecan-2-ilo (Compuesto (18) ) -dinitrato de 3- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) propano-1, 2-diilo (Compuesto (9) ) -nitrato de 3- (3- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) propoxi) propilo (Compuesto (14) ) -nitrato de 2- (3- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) propoxi) etilo (Compuesto (20) ) -nitrato de 6- (3- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) propiltio) hexilo (Compuesto (21) ) -nitrato de 10- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) decilo (Compuesto (13) ) -nitrato de 4- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) butilo (Compuesto (22) ) -nitrato de 6- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) hexilo (Compuesto (23) ) -nitrato de 3- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) propilo (Compuesto (24) ) -nitrato de 3- (3- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) propoxi) propilo (Compuesto (25) ) -dinitrato de 3- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) propano-1, 2-diilo (Compuesto (27) ) -nitrato de 6- (5-metoxi-2, 4-dimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) hexilo (Compuesto (28) ) -nitrato de 6- (4-metoxi-2, 4-dimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) hexilo (Compuesto (29) ) -nitrato de 10- (4-metoxi-2, 4-dimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) decilo (Compuesto (30) ) -nitrato de 10- (5-metoxi-2, 4-dimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) decilo (Compuesto (31) ) -nitrato de 8- (4-metoxi-2, 4-dimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) octilo (Compuesto (32) ) -nitrato de 8- (5-metoxi-2, 4-dimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) octilo (Compuesto (19) ) -nitrato de 10- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) decilo (Compuesto (5) ) -nitrato de 8. (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) octilo (Compuesto (33) ) -nitrato de 8- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) octilo (Compuesto (34) ) -nitrato de 2-[2- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dien-1-il) etil]-4- (nitrooxi) tetrahidrofuran-3-ilo (Compuesto (35) ) -2-[2- (1, 4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il) etil]-3, 4-bis-nitrooxitetrahidrofurano (Compuesto (36) y (37) ) -nitrato de 3- (2, 4, 5-trimetil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) propilo (Compuesto (7) ) -dinitrato de 5- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa-1, 4-dienil) pentano-1, 2-diilo (Compuesto (11) )

-dinitrato de 10- (3-metil-1, 4-dioxo-1, 4-dihidronaftalen-2-il) decano-1, 2-diilo (Compuesto (26) )

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es nitrato de 10- (4, 5-dimetoxi-2-metil-3, 6-dioxociclohexa1, 4-dienil) decilo (Compuesto (6) )

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso como medicamento.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso como agente donante de óxido nítrico.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de anemia drepanocítica.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de esclerosis sistémica y escleroderma.

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de distrofias musculares.

25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de disfunciones vasculares.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, glaucoma e hipertensión ocular.

28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular.

29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de hipertensión ocular.

30. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes aceptables farmacéuticamente.

31. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 18 y excipientes aceptables farmacéuticamente.

32. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en agonistas adrenérgicos alfa, beta bloqueantes, inhibidores de anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandina, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, o fármacos anti-inflamatorios esteroideos.


 

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