Un compuesto de fórmula (I),

(I) en forma libre o en forma de un hidrato,

un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma enantiomérica, donde:

R1 y R2 son radicales idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno y flúor;

R3 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre flúor, hidroxi y OR4; y

R4 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado.

3. cianopirrolidinil-fenil-oxazolidinonas como agentes antibacterianos

Campo de la invención

La presente invención se dirige a compuestos antimicrobianos de oxazolidinona, los cuales son activos contra bacterias Gram-positivas y ciertas bacterias Gram-negativas, específicamente mostrando una potente actividad contra cepas de bacterias Gram-positivas resistentes a linezolid (LNZ-R) y, más específicamente, contra bacterias patógenas Gram-positivas de las vías respiratorias.

Antecedentes técnicos de la invención

[0002] Las oxazolidinonas son agentes antimicrobianos frente a Gram-positivos. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico impidiendo la formación del complejo de iniciación de la síntesis de proteínas. Esto es un nuevo modo de acción. Otros inhibidores de la síntesis de proteínas o bloquean la extensión de los polipéptidos o producen una mala interpretación del mRNA. El linezolid (N-[[ (5S) -3-[3-fluoro-4- (4-morfolinil) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida) , US5688792, es la primera oxazolidinona antimicrobiana aprobada para uso clínico en los Estados Unidos y otros países. La fórmula estructural del linezolid es:

Linezolid [0003] Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) del linezolid varían ligeramente con el tipo de prueba, laboratorio y significación atribuibles a la escasa turbidez de la supervivencia bacteriana, pero todos los investigadores encuentran que las distribuciones de susceptibilidad son estrechas y unimodales con los valores de las CMI entre 0, 5 y 4 Ig/mL para estreptococos, enterococos y estafilococos. Se retiene una actividad completa contra cocos Gram-positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo los estafilocos resistentes a la meticilina y enterococos resistentes a la vancomicina. Las CMI son 2-8 Ig/mL para Moraxella, Pasteurella y Bacteroides spp., si bien otras bacterias Gram-negativas son resistentes como resultado de la actividad del eflujo endógeno así como de la aportación presentada por la membrana celular exterior de las bacterias Gram-negativas. El linezolid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con las siguientes infecciones: infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, incluyendo bacteriemia concurrente; neumonía nosocomial; infecciones complicadas de piel y tejidos blandos; neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo bacteriemia concurrente; infecciones del pie diabético; e infecciones no complicadas de la piel y tejidos blandos.

Lamentablemente, ciertas bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus (LNZ-R 432) , Haemophylus influenzae (ATCC 49247) , Bacteroides fragilis (ATCC 25285) , Moraxella catarrhalis (HCl-78) y Enterococcus faecium (LNZ-R) muestran una importante resistencia al linezolid.

Son también conocidas otras oxazolidinonas para el tratamiento de las infecciones microbianas. Por ejemplo, el documento WO 2005/054234 describe feniloxazolidinonas sustituidas con grupos piperidino para el tratamiento o prevención de infecciones microbianas Gram-positivas o Gram-negativas, incluyendo aquéllas que resultan de cepas multiresistentes, por ejemplo, cepas resistentes al linezolid.

45 [0006] La Solicitud Internacional de Patente WO 96/13502 describe feniloxazolidinonas que tienen un grupo pirrolidinil o azetidinil multisustituido. Dichos compuestos son útiles como agentes antimicrobianos, los cuales son eficaces contra varios patógenos humanos y veterinarios, particularmente bacterias Gram-positivas aeróbicas, incluyendo cierta actividad contra, estreptococos, enterococos y estafilococos multiresistentes.

50 [0007] Aunque existen oxazolidinonas que tienen cierta actividad contra bacterias Gram-positivas resistentes al linezolid, continua habiendo la necesidad de nuevos compuestos de oxazolidinona activos contra dichas cepas, ya que algunas de ellas son el origen de infecciones severas y algunas veces infecciones mortales, tales como sepsis y shock séptico. También hay la necesidad de agentes mejorados contra bacterias patógenas Gram-positivas de las vías respiratorias, como Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae y Moraxella catarrhalis.

5 Breve descripción de la invención

Sorprendentemente los compuestos de la presente invención son potentes agentes antimicrobianos activos que muestran una actividad significativa contra las bacterias Gram-positivas LNZ-R y, más específicamente, contra las bacterias patógenas Gram-positivas de las vías respiratorias. Las propiedades características diferenciales de los compuestos de la presente invención en comparación a linezolid indican el uso potencial de los mismos en las infecciones severas que no pueden ser tratadas adecuadamente con linezolid.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) , (I)

(i) en forma libre o en forma de un hidrato, un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma enantiomérica, donde: 20 R1 y R2 son radicales idénticos o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno y flúor; R3 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre flúor, hidroxi y OR4; y R4 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en el primer aspecto de la invención, en forma libre o en forma de un hidrato, un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma enantiomérica que comprende:

(i) 30 (i) la reacción de un intermedio de fórmula (II) , (II)

donde R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente y R5 se selecciona entre alquilo (1-6C) lineal o ramificado y bencilo opcionalmente sustituido en el fenilo por hasta tres grupos alquilo (1-6C) lineales o ramificados, con un intermedio de fórmula (III) , O

(III)

donde R3 es tal como se ha definido anteriormente, R6 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y X es un átomo de 5 halógeno; y (ii) la recuperación del compuesto resultante de fórmula (I) en forma libre o en forma de un hidrato, un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma enantiomérica.

[0011] En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención, junto con las cantidades apropiadas de vehículos o excipientes farmacéuticos.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el primer 15 aspecto de la invención, para uso como medicamento.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones bacterianas en un animal o ser humano. Este aspecto también puede ser formulado como un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención para uso en el tratamiento de las infecciones bacterianas.

Otro objeto de esta invención es proporcionar nuevos métodos para tratar mamíferos, incluyendo los seres humanos, que sufren una infección bacteriana, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de un hidrato, un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma enantiomérica.

Descripción detallada de la invención

El término "sales farmacéuticamente aceptables" aquí utilizado incluye cualquier sal formada por ácidos orgánicos e inorgánicos tal como los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1, 5-naftalendisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico y tartárico, y similares, y cualquier sal formada por bases orgánicas e inorgánicas, tal como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, especialmente las sales de sodio y de potasio, las sales amónicas y las sales de aminas, incluyendo las aminas alquiladas de cadena corta, tales como metilamina, etilamina, trimetilamina y similares, hidroxialquilaminas de cadena corta, tales como etanolamina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) ,

O

(III)

donde R3 es tal como se ha definido anteriormente, R6 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y X es un átomo de 5 halógeno; y (iii) (ii) la recuperación del compuesto resultante de fórmula (I) en forma libre o en forma de un hidrato, un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una forma enantiomérica.

7. El procedimiento de la reivindicación 6 donde R5 es bencilo, R6 es metilo y X es bromo.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con las cantidades apropiadas de vehículos o excipientes farmacéuticos.

9. Un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la 20 fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales o humanos.

11. Un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

12. El compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 11, donde la infección bacteriana es una infección 25 causada por cepas resistentes a linezolid.

13. El compuesto de fórmula (I) para uso según la reivindicación 11, donde la infección bacteriana es una infección causada por bacterias patógenas Gram-positivas de las vías respiratorias.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del 5 documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción