Un compuesto de 1H-quinolin-4-ona de fórmula (I): dondeR1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,

alquilo(C1-C6), Oalquilo(C1-C6), halógeno y fenilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C6), halógeno y Oalquilo(C1-C6); R5 se selecciona del grupo que consiste en NR6R7, N(R8)NH2, OH, OR9, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, donde cada anillo heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes alquilo(C1-C6) opcionales; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo(C1-C6); alquenilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C6); hidroxialquilo(C1-C6); heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, pirazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo, donde cada heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), Oalquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), NO2 y COalquilo(C1-C6); tienilalquilo(C1-C6), furilalquilo(C1-C6), piridilalquilo(C1-C6); y arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo e indanilo, donde cada arilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, Ndialquilo(C1-C6), NHalquilo(C1-C6), Oalquilo(C1-C6), NO2, CN, OH, NH2, COOH, COalquilo(C1-C6), COOalquilo(C1-C6), CONHalquilo(C1-C6), CONdialquilo(C1-C6) y COfenilo; o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo(C1-C6) y COalquilo(C1-C6); R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C6); y R9 es alquilo(C1-C6); con la condición de que R3 y R4 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos

Compuestos de 1H-quinolin-4-ona, procedimientos, usos y composiciones.

Campo técnico

Esta invención se refiere a una nueva clase de agentes con afinidad por el receptor GABA_A. La invención se refiere específicamente a nuevos compuestos de 1H-quinolin-4-ona que son útiles para tratar o prevenir ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño, incluyendo insomnio y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular.

Antecedentes de la invención

El receptor GABA_A (ácido γ-aminobutírico_A) es una proteína pentámera que forma un canal de iones de membrana. El receptor GABA_A está implicado en la regulación de la sedación, ansiedad, tono muscular, actividad epileptógena y funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor GABA_A, en particular las subunidades α₁ y α₂.

La sedación está modulada por la subunidad α₁. Zolpidem se caracteriza por alta afinidad por los receptores α₁ y su acción sedante e hipnótica está mediada por estos receptores in vivo. De igual forma, la acción hipnótica de zaleplón también está mediada por los receptores α₁.

La acción ansiolítica del diazepam está mediada por la potenciación de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan los receptores α₂. Esto indica que los receptores α₂ son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.

La relajación muscular en diazepam está mediada fundamentalmente por receptores α₂, puesto que estos receptores presentan una expresión altamente específica en la médula espinal.

El efecto anticonvulsivo de diazepam se debe parcialmente a receptores α₁. En diazepam, un compuesto que debilita la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por receptores α₁.

El receptor GABA_A y sus subunidades α₁ y α₂ se han estudiado de forma extensa por H. Möhler et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Mohler et al. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph et al. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D.J. Nutt et al. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).

El diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan extensamente como agentes ansiolíticos, agentes hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares. Sus efectos secundarios incluyen amnesia anterógrada, disminución de la actividad motora y potenciación de los efectos del etanol.

En este contexto, los compuestos de esta invención son ligandos del receptor GABA_A α₁ y α₂ por tanto tienen aplicación clínica en trastornos del sueño, preferiblemente insomnio, ansiedad y epilepsia.

El insomnio es una enfermedad de gran prevalencia. Afecta de forma crónica al 10% de la población y se calcula también que al 30% cuando el insomnio es transitorio. El insomnio describe el problema de conciliar el sueño o permanecer dormido y está asociado con efectos de resaca al día siguiente tales como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y de salud de este trastorno es importante y tiene como resultado evidentes repercusiones socioeconómicas.

La terapia farmacológica en el tratamiento del insomnio incluyó inicialmente barbitúricos e hidrato de doral, pero estos fármacos conllevan numerosos efectos adversos conocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosificación, inducción metabólica y dependencia y tolerancia potenciadas. Además, éstos afectan a la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y número de etapas de sueño REM. Más tarde, las benzodiazepinas significaron un avance terapéutico importante debido a su baja toxicidad, pero éstas todavía presentan problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y reanudación del insomnio después de interrumpir la medicación.

La última técnica terapéutica conocida ha sido la introducción de hipnóticos no benzodiazepínicos, tales como pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclona), imidazo[1,2-a] piridinas (zolpidem) y, finalmente, pirazolo[1,5-a] pirimidinas (zaleplón). Posteriormente, han entrado en fase de desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a] pirimidinas, indiplón y ocinaplón, la última con bastante acción ansiolítica. Todos estos compuestos muestran una rápida inducción del sueño y tienen menos efectos de resaca al día siguiente, menor potencial de abuso y menor riesgo de reanudarse el insomnio que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA_A a través de su unión al sitio de unión de benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Aunque las benzodiazepinas son ligandos no específicos en el sitio de unión del receptor GABA_A, zolpidem y zaleplón muestran una mayor selectividad por la subunidad α₁. No obstante, estos fármacos todavía afectan a la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos de larga duración.

La investigación de nuevos compuestos en el tratamiento del insomnio responde a una necesidad de salud subyacente, debido a que incluso los hipnóticos recientemente introducidos todavía afectan a la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos de larga duración.

Por tanto es deseable centrarse en el desarrollo de nuevos agentes hipnóticos con un menor riesgo de efectos secundarios.

La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de 1H-quinolin-4-ona, en especial un nuevo quimiotipo consistente en N-acetil-1H-quinolin-4-ona sustituida con fenilo, que es activo frente al receptor GABA_A y, en particular, frente a sus subunidades α₁ y α₂. No se ha descrito que compuestos relacionados que pertenezcan a este quimiotipo presenten actividad de ligando de receptor de GABA_A o cualquier otra actividad de sistema nervioso central.

Los compuestos que contienen el núcleo de 1H-quinolin-4-ona se han descrito para otros propósitos. Así, el documento EP 856255 describe el uso de 1H-quinolin-4-onas como agentes antiincrustantes marinos, el documento WO 2001012607 describe algunas otras 1H-quinolin-4-onas que aumentan la actividad de agentes citotóxicos y finalmente el documento WO 2002022074 describe la preparación de ciertas 1H-3-fenil-quinolin-4-onas como inhibidores de ta neoproliferación de la íntima.

Los compuestos de la presente invención tienen una alta afinidad por los receptores GABA_A α₁ y α₂. Las actividades in vitro mostradas por estos compuestos son consistentes con los resultados in vivo obtenidos en ensayos de sedación-hipnosis.

Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de todas las enfermedades mediadas por las subunidades α₁ y α₂ del receptor GABA_A. Ejemplos no limitantes de tales enfermedades son trastornos del sueño, preferiblemente insomnio, ansiedad y epilepsia. Ejemplos no limitantes de las indicaciones relevantes de los compuestos de esta invención son aquellas enfermedades o estados patológicos, tales como insomnio o anestesia, en los que se necesita una inducción de sueño, inducción de sedación o una inducción de relajación muscular.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

y a las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, que son ligandos del receptor GABA_A.

Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula (I). También está dentro del alcance de la invención nuevos procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_A tales como ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño incluyendo insomnio y para inducir sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de 1H-quinolin-4-ona de fórmula (I):

donde

R₁ y R₂ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆), Oalquilo(C₁-C₆), halógeno y fenilo;

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C₁-C₆), halógeno y Oalquilo(C₁-C₆);

R₅ se selecciona del grupo que consiste en NR₆R₇, N(R₈)NH₂, OH, OR₉, y un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, donde cada anillo heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes alquilo(C₁-C₆) opcionales;

R₆ y R₇ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo(C₁-C₆); alquenilo(C₂-C₆); cicloalquilo(C₃-C₆)alquilo(C₁-C₆); hidroxialquilo(C₁-C₆); heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, pirazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo, donde cada heteroarilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales independientemente del grupo que consiste en alquilo(C₁-C₆), Oalquilo(C₁-C₆), haloalquilo(C₁-C₆), cicloalquilo(C₃-C₆), NO₂ y COalquilo(C₁-C₆); tienilalquilo(C₁-C₆), furilalquilo(C₁-C₆), piridilalquilo(C₁-C₆); y arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo e indanilo, donde cada arilo contiene uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C₁-C₆), haloalquilo(C₁-C₆), halógeno, Ndialquilo(C₁-C₆), NHalquilo(C₁-C₆), Oalquilo(C₁-C₆), NO₂, CN, OH, NH₂, COOH, COalquilo(C₁-C₆), COOalquilo(C₁-C₆), CONHalquilo(C₁-C₆), CONdialquilo(C₁-C₆) y COfenilo; o

R₆ y R₇ pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina, donde cada heterociclo contiene uno, dos, tres o cuatro sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en OH, alquilo(C₁-C₆) y COalquilo(C₁-C₆);

R₈ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C₁-C₆); y

R₉ es alquilo(C₁-C₆);

con la condición de que R₃ y R₄ no pueden ser simultáneamente hidrógeno;

y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R₁ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆), Oalquilo(C₁-C₆), halógeno y fenilo;

R₂ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C₁-C₆), halógeno y fenilo; y R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ y R₉ se definen según la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde

R₅ se selecciona del grupo que consiste NR₆R₇, N(R₆)NH₂ y un anillo de heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde cada anillo heteroarilo contiene opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo(C₁-C₆);

R₆ y R₇ están definidos según la reivindicación 1 con la condición de que R₆ y R₇ no sean NH₂, NH(C₁-C₄ alquilo) o N(C₁-C₄ alquilo)₂; y

R₁, R₂, R₃, R₄ y R₈ se definan según la reivindicación 1.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R₁ y R₂ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metil, bromo y fenilo.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R₃ y R₄ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, p-tolilo y 4-metoxifenilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R₅ se selecciona del grupo que consiste en OH, metoxi, etoxi, NHNH₂, N(metil)NH₂, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-furilo, 2-tienilo y 2,4-dimetil-5-oxazolilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R₆ y R₇ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, hexilo, alilo, hidroxietilo, ciclopropilmetilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3-dimetil-5-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 2,5-dimetil-3-pirrolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiperidinilo, 2,5-dimetil-3-pirazolilo, 2-acetil-3-tienilo, 2-indanilo, 2-metil-3-pirazolilo, 2-metil-5-indolilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, 2-quinolilo, 2-tiazolilo, 3,5-isoxazol-4-ilo, 3-isoxazolilo, 3-metil-2-tienilmetilo, 3-metil-5-isoxazolilo, 3-metil-6-piridilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-oxazolilo, 3-pirazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-2-tiazolilo, 5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-ciclopropil-3-pirazolilo, 5-metil-2-piridilo, 5-metil-3-pirazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-nitro-2-tiazol-2-ilo, 6-metoxi-4-pirimidinilo, 2-furilmetilo, 2-piridilmetilo, 2-tieniletilo, fenilo, p-tolilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-fluorofenilo y 4-metoxifenilo; o R₆ y R₇ forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pirrol, 2,5-dimetil-3-pirrolina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-hidroxipiperidina, 3,5-dimetilpiperidina, morfolina, 2,6-dimetilmorfolina, 4-metilpiperazina y 4-acetilpipera- zina.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en

5-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Dietil-2-(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;

Éster etílico del ácido (7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

N,N-Dibutil-2-(7-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N,N-Diisopropil-2-(5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

5-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;

2-(7-Metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

N,N-Dihexil-2-(5-metil-4-oxo-2-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

5-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;

5-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-2-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Dibutil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

7-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Dihexil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N,N-Dietil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

7-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Diisopropil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N,N-Dihexil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

5-Metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

5-Metil-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Dietil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N,N-Dibutil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-3-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-(2-oxo-2-piridin-4-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

1-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-[2-(5-metil-furan-2-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

1-[2-(2,4-Dimetil-oxazol-5-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-(2-oxo-2-pirazin-2-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Metil-1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N,N-dipropil-acetamida;

2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N,N-dipropil-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-ii)-N,N-dipropil-acetamida;

N-Ciclopropilmetil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;

1-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

1-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

1-[2-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Dialil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

2-(5-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

2-(4-Oxo-3,7-difenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

2-(4-Oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

2-(4-Oxo-3,5-difenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dipropil-acetamida;

Éster metílico del ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;

Ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;

Éster metílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

Éster metílico del ácido [3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

Ácido [3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-fenil-acetamida;

2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-pirazin-2-il-acetamida;

Ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

Hidrazida del ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N-fenil-acetamida;

2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-fenil-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;

N-(5-Metil-isoxazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

Hidrazida del ácido [3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

Hidrazida del ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;

2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida;

2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-acetamida;

N-Etil-N-(2-hidroxi-etil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-(2-Hidroxi-etil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;

N,N-Dialil-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-(2-Hidroxi-etil)-2-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-propil-acetamida;

Ácido (7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

Ácido (5-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

N-metil-hidrazida del ácido [3-(4-cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

N-metil-hidrazida del ácido (7-metil-4-oxo-3-p-tolil-4H-quinolin-1-il)-acético;

N-metil-hidrazida del ácido [3-(4-fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

2-[3-(4-Fluoro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;

2-[3-(4-Cloro-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida;

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-(4-Metoxi-fenil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-tiazol-2-il-acetamida;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-acetamida;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-pirimidin-2-il-acetamida;

N-Furan-2-ilmetil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;

N,N-Dietil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;

3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-quinolin-4-ona;

3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-quinolin-4-ona;

N-Etil-N-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;

N-(2-Hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-propil-acetamida;

N-Ciclopropilmetil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-propil-acetamida;

N,N-Bis-(2-hidroxi-etil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;

N,N-Dialil-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida;

N-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida;

N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-(3-Metil-isoxazol-5-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-p-tolil-acetamida;

2-[3-(4-Metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-acetamida;

1-[2-(2,5-Dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-piridin-2-ilmetil-acetamida;

N-(2-Acetil-tiofen-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-Etil-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-acetamida;

N-(2-Metil-1H-indol-5-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

1-[2-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-ii)-N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida;

N-(4-Fluoro-fenil)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-quinolin-2-il-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamida;

N-(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-Isoquinolin-3-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

N-Indan-2-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida;

7-Bromo-1-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

Hidrazida del ácido (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N,N-dibutil-acetamida;

7-Bromo-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Bromo-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

7-Bromo-1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N,N-Dialil-2-(7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

7-Bromo-1-[2-(2)5-dimetil-2)5-dihidro-pirrol-1-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

2-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-ciclopropilmetil-N-propil-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-acetamida;

N-Isoxazol-3-il-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

2-(7-Metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida;

7-Bromo-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

Éster metílico del ácido (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

Ácido (7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

Éster metílico del ácido [3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

Ácido [3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acético;

Ácido (7-bromo-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acético;

1-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;

1-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona;

N-(6-Metoxi-pirimidin-4-il)-2-(7-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolin-1-il)-acetamida;

1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-7-metil-3-fenil-1H-quinolin-4-ona;

N-Isoxazol-3-il-2-[3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-acetamida; y

1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-7-metil-1H-quinolin-4-ona.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un intermedio de fórmula (VII):

donde R₁, R₂, R₃ y R₄ son tal como se definen en (I), con la adecuada 2-bromo etanona (XII):

donde R₅ es tal como se define en la reivindicación 1.

10. Un procedimiento de acuerdo a la reivindicación 9 para la preparación de una amida de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, cuando R₅ es NR₆R₇, que comprende la reacción de un ácido de fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, cuando R₅ es OH, con la adecuada amina R₆R₇NH (IX), donde R₆ y R₇ son tal como se definen en la reivindicación 1.

11. Un procedimiento de acuerdo a la reivindicación 9 para la preparación de una hidrazida de formula (I) tal como se define en la reivindicación 1, cuando R₅ es N(R₈)NH₂, que comprende la reacción de un éster de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, cuando R₅ es OR₉, con la adecuada hidrazina de fórmula NH₂NHR₈ (X), donde es tal como se define en la reivindicación 1.

12. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 9 para la preparación de un éster de fórmula (I), cuando R₅ es OR₉, que comprende la reacción del intermedio de fórmula (VII), tal como se define en la reivindicación 7, con un alquil bromoacetato de fórmula (VIII):

donde R₉ es tal como se define en la reivindicación 1.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el bromoacetato de alquilo de fórmula (VIII) se selecciona entre bromoacetato de metilo y bromoacetato de etilo.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, donde el bromoacetato alquilo de fórmula (VIII) es bromoacetato de metilo.

15. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 9 para la preparación de un ácido de fórmula (I), donde R₅ es OH, que comprende la saponificación de un éster de fórmula (I), donde R₅ es OR₉.

16. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_A, ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño o insomnio, para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular o para modular el tiempo necesario en inducir sueño y su duración en humanos o animales mamíferos que lo necesiten.

17. El uso de la reivindicación 16 donde el receptor GABA_A es el receptor GABA_A-α₁ o el receptor GABA_A-α₂.

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con cantidades adecuadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.

19. Un método para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_A en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

20. El método de la reivindicación 19, donde el receptor de GABA_A es el receptor GABA_A-α₂.

21. El método de la reivindicación 19, donde el receptor de GABA_A es el receptor GABA_A-α₂.

22. Un método para tratar o prevenir la ansiedad en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

23. Un método para tratar o prevenir la epilepsia en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

24. Un método para tratar o prevenir los trastornos del sueño en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

25. Un método para tratar o prevenir el insomnio en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

26. Un método para inducir la sedación-hipnosis en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

27. Un método para inducir anestesia en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

28. Un método para la modulación del tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.

29. Un método para inducir la relajación muscular en un humano o en un mamífero no humano que lo necesite, que comprenda administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1.