Un procedimiento para la fabricación industrial del polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,

5a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, donde dicho polimorfo B está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a 2θ = 7,1°(±0,1°) y 21,4°(±0,1°), que comprende las siguientes etapas: (i) se hace reaccionar (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona con N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-Nmetil-acetamida en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico, y ácido fórmico a una temperatura comprendida entre 50ºC y el punto de ebullición de la mezcla; (ii) se añade un alcohol (C1-C4) a una temperatura comprendida entre 40ºC y 80ºC; (iii) se deja en reposo durante 30 minutos como mínimo a una temperatura comprendida entre 30ºC y 55ºC para iniciar la cristalización; y (iv) se recupera el producto cristalizado

La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación del polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.

Estado de la Técnica

La N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida es un potente ligando de los receptores del ácido γ-aminobutíricoA (GABAA) útil en el tratamiento o prevención de la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño e insomnio, para inducir sedación-hipnosis, anestesia y relajación muscular, y para modular el tiempo necesario en inducir el sueño y su duración, tal como se describe en las solicitudes de patente WO2006/136530 y US 60/692866.

El término “compuesto (I)” empleado en la presente invención se refiere a N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida. La forma cristalina del compuesto (I) obtenido en las mencionadas solicitudes de patente se denomina aquí polimorfo A.

Dicha forma del compuesto (I) muestra un punto de fusión de 165-167ºC. En la presente invención, dicha forma ha mostrado, a través de Calorimetría de Barrido Diferencial (Differential Scanning Calorimetry), un marcado pico de fusión entre 166,2°C y 167,4°C. La ligera diferencia con el punto de fusión indicado anteriormente es aceptable y está dentro del rango de error experimental. Esta forma se denomina aquí polimorfo B.

Resumen de la Invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación industrial de una nueva forma de N-{2-fluoro-5[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, polimorfo B, que comprende la síntesis in situ del compuesto (I) seguido por adición de un alcohol (C1-C4) a la mezcla de reacción para producir la precipitación del producto final, el cual se aísla como un sólido por filtración.

El polimorfo B del compuesto (I) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene los picos más intensos a 2θ = 7,1°(±0,1°) y 21,4°(±0,1°). El polimorfo B del compuesto (I) también muestra un espectro FT-Raman con señales características a 3107 cm-1, 1605 cm-1, 1593 cm-1, 1538 cm-1, 1336 cm-1, y 102 cm-1 y una DSC (Calorimetría de barrido diferencial) con un pico de fusión de aproximadamente 158°C.

En comparación con el polimorfo A, el polimorfo B del compuesto (I) puede ser convenientemente tratado y procesado debido a su mayor estabilidad. Ello es importante, no sólo desde el punto de vista de la obtención de un proceso de fabricación comercialmente viable sino también desde el punto de vista de la fabricación posterior de formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto activo. El fármaco y las composiciones que lo contienen pueden ser conservados eficazmente durante largos períodos de tiempo sin mostrar cambios significativos en las características fisicoquímicas del componente activo.

Breve descripción de los dibujos

La invención se ilustra de acuerdo con las figuras que se anexan, cuya descripción es la siguiente:

Fig. 1 muestra la curva de difracción de rayos X en polvo del polimorfo B. La intensidad en la ordenada se expresa en cps.

Fig. 2 muestra el espectro Raman en transformadas de Fourier (FT-Raman) del polimorfo B.

Fig. 3 muestra la curva de la calorimetría de barrido diferencial (DSC) del polimorfo B.

Descripción detallada de la invención

Los inventores han descubierto que la obtención del compuesto (I) in situ por reacción de (5-amino-1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il-metanona y N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida en ácido acético seguida de adición de un alcohol (C1-C4), tal como 2-propanol, en combinación con condiciones operativas exclusivas, es de suma importancia en permitir que se obtenga uniformemente una sustancia final sin problemas de reproducibilidad, calidad y rendimiento.

De acuerdo con la presente invención, se describe un procedimiento de fabricación industrial eficiente que proporciona preparaciones a escala de kilogramos con niveles de pureza constantes y alto rendimiento del polimorfo B de N-{2fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, el cual salva los problemas mencionados anteriormente. Así, en una primera realización, la presente invención consiste en un procedimiento para la fabricación industrial del polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metilacetamida que comprende las siguientes etapas:

(i) se hace reaccionar (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona con N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-Nmetil-acetamida en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico, y ácido fórmico a una temperatura comprendida entre 50ºC y el punto de ebullición de la mezcla;

(ii) se añade un alcohol (C1-C4), tal como metanol, etanol, 2-propanol, o 1-propanol a una temperatura comprendida entre 40ºC y 80ºC;

(iii) se deja en reposo durante 30 minutos como mínimo a una temperatura comprendida entre 30 y 55 ºC para iniciar la cristalización; y

(iv) se recupera el producto cristalizado.

La etapa (i) del procedimiento también puede ser llevada a cabo en un alcohol tal como metanol, etanol, 2-propanol, 1propanol; dimetilformamida o dimetilsulfoxido.

En una realización particular, el procedimiento comprende las siguientes etapas:

(i) se hace reaccionar (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]N-metil-acetamida en ácido acético a una temperatura comprendida entre 100ºC y el punto de ebullición, con agitación y bajo atmósfera de nitrógeno;

lava el material cristalino resultante con 2-propanol; y se seca el producto al vacío a 40-60ºC.

En otra realización, la temperatura preferida del proceso en la etapa (i) está comprendida entre 115ºC y 125ºC. En otra realización particular, la temperatura preferida es 100 ºC.

En otra realización, la mezcla de reacción en la etapa (ii) se enfría a 60-70ºC.

En otra realización, la mezcla de reacción en la etapa (iii) se enfría a 40-45ºC.

En otra realización, el período de dejar en reposo la etapa (iii) es de 1 hora como mínimo.

En otra realización, el producto cristalizado se recupera por enfriamiento de la mezcla a una temperatura comprendida entre 0 y 10C, seguido de filtración del producto obtenido. En una realización más preferida, la mezcla de reacción en la etapa (iv) se enfría durante al menos 1 hora a 0-5C.

En otra realización, el período de dejar en reposo de la etapa (iv) es como mínimo de 2 horas, preferiblemente 2,5 horas.

En otra realización, el producto en la etapa (iv) se seca a una temperatura comprendida entre 45 y 55ºC.

La invención y el mejor modo de llevar a cabo la misma se ilustran por el siguiente ejemplo no limitativo.

Ejemplo 1: Polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida

En un recipiente de 300 L se hace pasar nitrógeno. Se carga con ácido acético (40,0 L), y a continuación se añaden consecutivamente 7,312 kg (37,84 moles) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 10,000 kg (37,84 moles) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida. La mezcla se calienta a 120ºC (±5ºC) con agitación. La reacción se controla por medio de HPLC hasta terminación (<1% de cada material de partida), lo cual ocurre típicamente a las 4 horas. La masa de reacción se enfría a 60-70ºC. Se carga 2-propanol (80,0 L) a la mezcla de reacción, se enfría a 40-45ºC y se deja en reposo durante al menos 1 hora. La mezcla se enfría durante aproximadamente 2,5 horas hasta 0-5C y se deja en reposo durante 2 horas como mínimo. Los sólidos se filtran y se lavan dos veces con 10,0 L de 2-propanol frío. El producto sólido se seca al vacío a 50ºC (± 5ºC) para eliminar los disolventes residuales (<0.5% p/p de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la fabricación industrial del polimorfo B de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, donde dicho polimorfo B está caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a 2θ = 7,1°(±0,1°) y 21,4°(±0,1°), que comprende las siguientes etapas: (i) se hace reaccionar (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona con N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-Nmetil-acetamida en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico, y ácido fórmico a una temperatura comprendida entre 50ºC y el punto de ebullición de la mezcla;

(ii) se añade un alcohol (C1-C4) a una temperatura comprendida entre 40ºC y 80ºC;

(iii) se deja en reposo durante 30 minutos como mínimo a una temperatura comprendida entre 30ºC y 55ºC para iniciar 10 la cristalización; y

(iv) se recupera el producto cristalizado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la temperatura en la etapa (i) está comprendida entre 115ºC y 125ºC.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el alcohol es 2-propanol y se añade a una temperatura comprendida entre 60ºC y 70ºC.

15 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el período en reposo transcurre a una temperatura comprendida entre 40ºC y 45ºC.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, donde el período de reposo de la etapa (iii) dura como mínimo 1 hora.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el producto cristalizado se recupera por enfriamiento de la mezcla a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10C, seguido de filtración del producto obtenido.

20 7. Procedimiento según la reivindicación 6, donde la mezcla se mantiene a una temperatura comprendida entre 0ºC-5C durante como mínimo 1 hora antes de la filtración.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-7, donde el producto filtrado se seca a una temperatura comprendida entre 45ºC-55ºC.