Pirrolo[2,3-B]- y pirazolo[3,4-B]piridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina.

Compuesto de fórmula (I)

en la que o bien A representa CR4 o N,

en el que R4 representa alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo o di-alquil (C1-C4) aminocarbonilo, y B representa NR5, en el que R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un sustituyente alcoxi (C1-C4) -carbonilo, X representa O o S, R1 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 a 10 miembros pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo, di-alquil (C1-C6) -amino-carbonilo, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino y N'-alquil (C1-C4) -piperazino, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino, hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C6) -carbonilo, R2 representa cicloalquilo (C5-C6), heterociclilo de 5 ó 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cicloalquilo (C5-C6) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil (C1-C6) -amino y di-alquil (C1-C6) -amino, en el que alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7), en el que cicloalquilo (C3-C7) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4), y en el que heterociclilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de oxo, tioxo, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alquil (C1-C6) carbonilo, amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino y cicloalquilo (C3-C7), en el que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, oxo, hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), alquil (C1-C4) -carboniloxilo, amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) -amino y cicloalquilo (C3-C7), en el que cicloalquilo (C3-C7) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4), y en el que alquil (C1-C6) -carbonilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4), y en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4), y en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), cicloalcoxilo (C3-C7) y -NRARB, en el que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, y en el que alcoxilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí

seleccionados del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil (C1-C4) -amino y di-alquil (C1-C4) -amino, y en el que cicloalcoxilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí

seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4), y en el que RA representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), en el que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4), RB representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C4) -sulfonilo o cicloalquil (C3-C7) sulfonilo, en el que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de cicloalquilo (C3-C7), oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil (C1-C4) -amino y di-alquil (C1-C4) -amino, y en el que cicloalquilo (C3-C7) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4), o en el que dos sustituyentes adyacentes en el fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un 1, 3-dioxolano o 2, 2-difluoro-1, 3-dioxolano, R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) amino o alquil (C1-C4) -carbonilo así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos.

Pirrolo[2, 3-B]- y pirazolo[3, 4-B]piridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de pirrolopiridina y pirazolopiridina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para preparar fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera bajo una pluralidad de estímulos fisiológicos y patológicos. La adenosina se produce intracelularmente con la degradación de adenosin-5'monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo puede liberarse de la célula y mediante la unión a receptores específicos puede ejercer funciones como sustancias similares a hormonas o neurotransmisores.

En condiciones normóxicas, la concentración de la adenosina libre es muy baja en el espacio extracelular. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina se eleva en los órganos afectados de manera drástica en condiciones isquémicas o hipóxicas. Así se sabe, por ejemplo, que la adenosina impide la agregación de trombocitos y aumenta el riego sanguíneo de los vasos coronarios. Además actúa sobre la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, sobre la distribución de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos. En adipocitos, la adenosina puede inhibir la lipólisis y por consiguiente puede reducir la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en sangre.

Estas acciones de la adenosina tienden a elevar el suministro de oxígeno a los órganos afectados o reducir el metabolismo de estos órganos para alcanzar con ello una adaptación del metabolismo de los órganos al riego sanguíneo de los órganos en condiciones isquémicas o hipóxicas.

La acción de la adenosina se realiza a través de receptores específicos. Hasta ahora se conocen los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Como "ligandos selectivos del receptor de adenosina" se denominan según la invención aquéllas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de los receptores de adenosina y a este respecto o bien pueden imitar la acción de la adenosina (agonistas de la adenosina) o pueden bloquear su acción (antagonistas de la adenosina) .

Las acciones de estos receptores de adenosina se proporcionan intracelularmente mediante la sustancia mensajera AMPc. En caso de la unión de la adenosina a los receptores A2a o A2 se llega, a través de una activación de la adenilato ciclasa unida a la membrana, a un aumento del AMPc intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa provoca una reducción del contenido de AMPc intracelular.

En el sistema cardiovascular se encuentran las acciones principales de la activación de receptores de adenosina: bradicardia, inotropía negativa y protección del corazón frente a la isquemia ("preacondicionamiento") a través de receptores A1, dilatación de los vasos a través de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y proliferación de las células del músculo liso a través de receptores A2b.

En el caso de agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gi) se observa a este respecto una reducción del contenido de AMPc intracelular (preferentemente tras la estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina) . De manera correspondiente los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gs) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b a una reducción del contenido de AMPc de las células. En el caso de los receptores A2 no es útil una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina.

La activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos conduce en seres humanos a una reducción dependiente de la frecuencia de la frecuencia cardiaca sin tener ninguna influencia sobre la tensión arterial. Por consiguiente, los agonistas de A1 selectivos pueden ser adecuados entre otras cosas para el tratamiento de angina de pecho y fibrilación auricular.

La acción cardioprotectora de los receptores A1 en el corazón puede usarse entre otras cosas mediante la activación de estos receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos para el tratamiento y la protección de órganos en caso de infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, operaciones de bypass, cateterismos cardiacos y trasplantes de órganos.

La activación de receptores A2b mediante adenosina o agonistas de A2b específicos conduce, a través de la dilatación de vasos, a una reducción de la tensión arterial. La reducción de la tensión arterial va acompañada de un aumento de la frecuencia cardiaca reflexiva. El aumento de la frecuencia cardiaca puede reducirse mediante la activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos.

Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la tensión arterial da como resultado una reducción sistémica de la tensión arterial sin aumento relevante de la frecuencia cardiaca. Con un perfil farmacológico de este tipo pueden usarse agonistas de A1/A2b duales para el tratamiento por ejemplo de la hipertonía en seres humanos.

La inhibición de receptores A1 mediante antagonistas de A1 específicos actúa en seres humanos de manera uricosúrica, natriurética así como diurética que ahorra potasio sin la influencia de las tasas de filtración glomerulares y por consiguiente de manera renalmente protectora. Por consiguiente los antagonistas de A1 selectivos pueden ser adecuados entre otras cosas para el tratamiento de insuficiencia cardíaca descompensada aguda e insuficiencia cardíaca crónica. Además pueden usarse para la protección renal en caso de nefropatías y otras enfermedades renales.

En adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b provoca una inhibición de la lipólisis. Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b sobre el metabolismo de lípidos conduce a una reducción de ácidos grasos libres y triglicéridos. Una reducción de los lípidos conduce a su vez en pacientes con síndrome metabólico y en diabéticos a la reducción de la resistencia a la insulina y a la mejora de los síntomas.

La selectividad de receptores mencionada anteriormente puede determinarse mediante la acción de las sustancias en líneas celulares que tras la transfección estable con el ADNc correspondiente expresan los respectivos subtipos de receptor (véase para ello el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol.Chem. 267 (1992) , páginas 10764-1077.

La acción de las sustancias en tales líneas celulares puede detectarse mediante medición bioquímica de la sustancia mensajera intracelular AMPc (véase para ello el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) , páginas 1-9.

En caso de los ligandos conocidos por el estado de la técnica, que se consideran como "específicos del receptor de adenosina" se trata predominantemente de derivados a base de adenosina natural [S. A. Poulsen y R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistr y 6 (1998) , páginas 619-641]. Estos ligandos de adenosina conocidos por el estado de la técnica tienen, sin embargo, en la mayoría de los casos el inconveniente de que no actúan realmente de manera específica del receptor, son menos eficaces que la adenosina natural o son eficaces sólo muy débilmente tras la administración oral. Por tanto se usan predominantemente sólo para fines experimentales. Ciertos compuestos que se encuentran en desarrollo clínico de este tipo son adecuados hasta ahora sólo para la administración intravenosa.

En el documento WO 95/34563 se describen pirazolo- y pirrolopiridinas sustituidas como antagonistas de CRF para el tratamiento de enfermedades condicionadas por el estrés. El documento WO 2004/014368 da a conocer... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que o bien A representa CR4 o N, en el que R4 representa alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo o di-alquil (C1-C4) aminocarbonilo, y B representa NR5, en el que R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un sustituyente alcoxi (C1-C4) -carbonilo, X representa O o S, R1 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 a 10 miembros pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil (C1-C6) -aminocarbonilo, di-alquil (C1-C6) -amino-carbonilo, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino y N'-alquil (C1-C4) -piperazino, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino, hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C6) -carbonilo, R2 representa cicloalquilo (C5-C6) , heterociclilo de 5 ó 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que cicloalquilo (C5-C6) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C6) , hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6) , amino, mono-alquil (C1-C6) -amino y di-alquil (C1-C6) -amino, en el que alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7) , en el que cicloalquilo (C3-C7) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4) , y en el que heterociclilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de oxo, tioxo, hidroxilo, alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) carbonilo, amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino y cicloalquilo (C3-C7) , en el que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, oxo, hidroxilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -carboniloxilo, amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) -amino y cicloalquilo (C3-C7) , en el que cicloalquilo (C3-C7) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4) , y en el que alquil (C1-C6) -carbonilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) , y en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4) , y en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , cicloalcoxilo (C3-C7) y -NRARB, en el que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, y en el que alcoxilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí

seleccionados del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil (C1-C4) -amino y di-alquil (C1-C4) -amino, y en el que cicloalcoxilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí

seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4) , y en el que RA representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , en el que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) , RB representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , alquil (C1-C4) -sulfonilo o cicloalquil (C3-C7) sulfonilo, en el que alquilo (C1-C6) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de cicloalquilo (C3-C7) , oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, amino, mono-alquil (C1-C4) -amino y di-alquil (C1-C4) -amino, y en el que cicloalquilo (C3-C7) por su parte puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y alcoxilo (C1-C4) , o en el que dos sustituyentes adyacentes en el fenilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un 1, 3-dioxolano o 2, 2-difluoro-1, 3-dioxolano, R3 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) amino o alquil (C1-C4) -carbonilo así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa CR4 o N, en el que R4 representa alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo o mono-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, B representa NR5, en el que R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, en el que metilo y etilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, X representa O o S, R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, nitro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C4) -carbonilo, R2 representa ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo o piridilo, en el que ciclohexilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo y alcoxilo 45 (C1-C4) , en el que alcoxilo (C2-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de hidroxilo y metoxilo, y en el que piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y alquil (C1-C4) -carbonilo, 50 en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilcarboniloxilo y etilcarboniloxilo, y en el que alquil (C1-C4) -carbonilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxilo, metoxilo y etoxilo, 55 y en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) , en el que alcoxilo (C2-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo y amino, y en el que pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo y tiazolilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) , en el que alcoxilo (C2-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo y amino, R3 representa hidrógeno, amino, metilamino o dimetilamino, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa CR4 o N, en el que R4 representa alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo o mono-alquil (C1-C4) -aminocarbonilo, y B representa NR5, en el que R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, en el que metilo y etilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, X representa O o S, R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, nitro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C4) -carbonilo, R2 representa un grupo de fórmula en el que * significa el sitio de unión en el biciclo, R6 representa hidrógeno o alcoxilo (C1-C4) , en el que alcoxilo (C2-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, R7 representa hidrógeno o alcoxilo (C1-C4) , en el que alcoxilo (C2-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, R8 representa hidrógeno, hidroxilo, metoxilo, etoxilo o 2-hidroxietoxilo, R9 representa hidrógeno o hidroxilo, y R10 representa hidrógeno o metilo, R3 representa hidrógeno, amino, metilamino o dimetilamino, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que A representa CR4 o N, en el que R4 representa metoxicarbonilo, aminocarbonilo o metilaminocarbonilo, 10 y B representa NR5, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, en el que metilo puede estar sustituido con un sustituyente metoxicarbonilo, X representa O o S R1 representa tiazolilo, oxazolilo, fenilo o piridilo, en el que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxilo, amino, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y aminocarbonilo, y en el que tiazolilo y oxazolilo están sustituidos con un sustituyente del grupo de fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxilo e hidroxicarbonilo, y en el que tiazolilo y oxazolilo pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxilo, amino, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y aminocarbonilo, R2 representa un grupo de fórmula en el que * significa el sitio de unión en el biciclo, R6 representa hidrógeno o alcoxilo (C1-C4) , en el que alcoxilo (C2-C4) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxilo, R3 representa amino, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4 y en la que R3 representa amino, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)

en la que X, R1 y R2 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, [A] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (III-A)

en la que R4 y R5 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (IV-A)

en la que X, R1, R2, R4 y R5 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, a continuación éste se cicla en un disolvente inerte y en presencia de una base adecuada para dar compuestos de fórmula (I-A)

en la que X, R1, R2, R4 y R5 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, 10 o [B] se cicla en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (III-B)

en la que R5 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, para dar compuestos de fórmula (I-B)

en la que X, R1, R2 y R5 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, a continuación dado el caso se separan los grupos protectores existentes y los compuestos resultantes de fórmulas (I-A) y (I-B) dado el caso se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus 20 solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un

procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, 25 angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

8. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un

fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina 30 de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular e hipertonía.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un

fármaco para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

11. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

12. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en

combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por los principios activos que modifican el metabolismo lipídico, antidiabéticos, principios activos que reducen la tensión arterial y agentes que actúan de manera antitrombótica.

13. Fármaco según la reivindicación 11 ó 12 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular e 10 hipertonía.

14. Fármaco según la reivindicación 11 ó 12 para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

15. Uso al menos de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 5, o de un fármaco, tal como se define en una de las reivindicaciones 11 a 13 para preparar un medicamento para el

tratamiento y/o la prevención de enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular e hipertonía en seres humanos y animales.

16. Uso al menos de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, o de un fármaco, tal como se define en una de las reivindicaciones 11, 12 y 14 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias en seres humanos y animales.