Nuevos derivados de (piperazinil con enlaces puente)-1-alcanona y su utilización como inhibidores de p75.

Un compuesto que responde a la fórmula (I) :

en la que :

- m representa 0 o 1 ;

- A representa : y B representa un átomo de hidrógeno o A representa un átomo de hidrógeno y B representa:

- W- es un heterociclo nitrogenado elegido entre:

- 1-3 representa 1, 2 o 3 ;

- n representa 1 ó 2 ;

- R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) o 15 un radical trifluorometoxi ;

- R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometoxi un grupo COOR o un grupo CONH2 ;

- R5 representa un grupo de fórmula:

o en los que R3 y R4 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, alquiloCOO, CONH2, CONR6R7 o NHCOR ;

- R, R6 y R7 representan un grupo alquilo C1-C6;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Nuevos derivados de (piperazinil con enlaces puente) -1-alcanona y su utilización como inhibidores de p75

La presente invención tiene por objeto derivados de ( (fenil) -3, 6-dihidropiridin-1-il) - (piperazinil con enlaces puente) -1alcanona y ( (fenil) -2, 5-dihidro-pirrol-1-il) - (piperazinil con enlaces puente) -1-alcanona, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad por el receptor p75NTR de las neurotrofinas.

Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que tienen particularmente por efecto biológico la supervivencia y la diferenciación celulares.

El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glicoproteína transmembranal de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman et L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142) . El receptor p75NTR es expresado en varios tipos celulares, y le son atribuidas varias funciones biológicas: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas por los receptores tirosina cinasa (trk) ; por otra parte, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosis. Además, los precursores de las neurotrofinas, las proneurotrofinas son capaces de fijarse sobre el p75NTR con una elevada afinidad, y se consideran potentes inductores de la apoptosis dependiente de p75NTR en las neuronas y ciertas líneas celulares.

A nivel del sistema nervioso central, numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington y las enfermedades por priones. El P75NTR es conocido igualmente por estar sobreexpresado en diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506; Lowr y K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34) .

Los resultados sugieren que el p75NTR puede desempeñar una función preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por apoptosis postisquémica (P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 68876896) .

Los resultados (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276 : 38929-33) , (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706) apoyan la hipótesis según la cual el p75NTR desempeñaría una importante función en la muerte neuronal inducida por la proteína priónica infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer) .

El receptor p75NTR está asociado igualmente con el receptor Nogo y está implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axonal. Por esto, el receptor p75NTR desempeña una función importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones de los neurogliocitos y representa así una diana terapéutica de elección para activar la regeneración nerviosa.

Más allá del sistema nervioso y de las enfermedades neurodegenerativas, se ha sugerido que el p75NTR podría desempeñar un papel en las enfermedades cardiovasculares tales como la ateroesclerosis y la isquemia de miocardio (M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987) . Trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofinas, y una apoptosis masiva en las lesiones de ateroesclerosis.

Varios estudios sugieren igualmente que el p75NTR es un mediador de la inflamación (Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (11) :1542-9 ; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J . Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586) .

P75NTR desempeña asimismo una función crítica en la biología tumoral.

Numerosos compuestos son conocidos por interaccionar con el sistema trkA/NGF/p75NTR o por poseer una actividad de tipo NGF (factor de crecimiento neuronal, del inglés nerve growth factor) . Así la solicitud de patente WO 00/59893 describe derivados de pirimidinas sustituidas que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12.

La solicitud de patente WO03/104225 describe compuestos que presentan una afinidad por los receptores P75NTR . Estos compuestos se metabolizan de forma importante y presentan elevados porcentajes de inhibición del gen hERG (del inglés human Ether a go-go Related Gene, gen humano relacionado con el éter a go-go) .

El gen hERG codifica la proteína Kv11.1. de un canal iónico de potasio. Esta proteína se conoce debido a su contribución a la actividad eléctrica del corazón. Cuando la capacidad del canal para conducir la corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe por la acción de medicamentos, puede desembocar en un trastorno potencialmente fatal llamado síndrome QT. Cierto número de medicamentos han inhibido esta proteína, creando un riesgo concomitante de muerte súbita como un efecto secundario indeseable. Esto ha hecho de la inhibición hERG una cuestión central tanto en la regulación de los medicamentos como en su desarrollo (Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (Marzo 2006) . "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083) : 463-9) .

La presente invención tiene por objeto de nuevos compuestos que presentan una afinidad por los receptores P75NTR y que no presentan los inconvenientes de fuerte metabolización y de fuerte inhibición hERG de los compuestos de la técnica anterior. Presenta por lo tanto una ventaja para el desarrollo de nuevos medicamentos.

La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) :

en la que :

• m representa 0 ó 1; 10 • - A representa :

y B representa un átomo de hidrógeno o A representa un átomo de hidrógeno y B representa :

• W- es un heterociclo nitrogenado elegido entre:

• 1-3 representa 1, 2 o 3 ;

• n representa 1 ó 2 ;

• R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) o un radical trifluorometoxi ;

• R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) , un radical trifluorometoxi un grupo COOR o un grupo CONH2 ;

• R5 representa un grupo de fórmula:

o en los que R3 y R4 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un 25 átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, alquiloCOO, CONH2, CONR6R7 o NHCOR ;

• R, R6 y R7 representan un grupo alquilo C1-C6.

Los compuestos de fórmula (I) pueden constar de uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus 30 mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la 5 invención.

En el contexto de la presente invención, se entiende por :

• un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;

• un grupo alquilo: grupo alifático saturado, lineal o ramificado. Como ejemplos, se puede citar un grupo alquilo C1-4 que puede representar un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo ;

• un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de flúor;

• un grupo perfluoroalquilo: un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor, por ejemplo trifluoroalquilo ;

• un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que responde a la fórmula (I) :

en la que :

- m representa 0 o 1 ;

- A representa :

y B representa un átomo de hidrógeno o A representa un átomo de hidrógeno y B representa :

- W- es un heterociclo nitrogenado elegido entre :

- 1-3 representa 1, 2 o 3 ;

- n representa 1 ó 2 ;

- R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) o 15 un radical trifluorometoxi ;

- R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) , un radical trifluorometoxi un grupo COOR o un grupo CONH2 ;

- R5 representa un grupo de fórmula:

o en los que R3 y R4 situados sobre cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, alquiloCOO, CONH2, CONR6R7 o NHCOR ;

- R, R6 y R7 representan un grupo alquilo C1-C6;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

2. Compuesto según la reivindicación 1 tal que R2 es un átomo de hidrógeno, un radical trifluorometilo, un grupo COOR o un grupo CONH2; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 tal que R5 representa un grupo de fórmula :

en la que R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno, un radical trifluorometilo, CONH2, COOH o NHCOCH3; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

4. Compuesto según la reivindicación 1 tal como:

- m representa 1 ;

- A representa :

y B representa un átomo de hidrógeno.

10. W- es un heterociclo nitrogenado elegido entre :

- n representa 1 ó 2 ;

- R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) o un radical trifluorometoxi ;

- R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , un radical trifluorometilo, un grupo alcoxi (C1-C4) o un radical trifluorometoxi ;

- R5 representa un grupo de fórmula:

o en los que R3 y R4, situados sobre una cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , un radical trifluorometilo, trifluorometoxi o un ciano, un grupo COOH o COOalquilo en forma de base o de sal de adición a un ácido.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que W es un grupo de fórmula elegido 25 entre :

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que n = 1 ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que R1 es un átomo de halógeno un radical trifluorometilo ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que R2 es un átomo de hidrógeno o un radical trifluorometilo ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores tal que R5 representa un grupo de fórmula :

en la que R3 o R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, de halógeno o un radical trifluorometilo; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores elegido entre los siguientes 10 compuestos :

- Compuesto nº 1: 1-[4- (3-Trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 2: 1-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2- (8-pirimidin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) etanona ;

-Compuesto nº 3: 2- (3-pirazin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il) -1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1il]-etanona ;

- Compuesto nº 4: 2- (8-Pirimidin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 5: 1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 8-diaza20 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona ;

- Compuesto nº 6: 2- (8-piridin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1il]-etanona;

- Compuesto nº 7: 1-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

-Compuesto nº 8: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6 dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 8diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 9: 2- (8-Quinolin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1il]-etanona;

- Compuesto nº 10: 1-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 8-diaza30 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona ;

- Compuesto nº 11: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 12: 2-[8- (5-Bromo-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona;

-Compuesto nº 13: 1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6 dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona ;

- Compuesto nº 14: 1-[4- (4-Cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona ;

- Compuesto nº 15: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -2, 540 diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona ;

- Compuesto nº 16: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2- (5-piridin-2-il-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) -etanona;

- Compuesto nº 17: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -2, 5diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona;

- Compuesto nº 18: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[9- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 9diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il]-etanona;

- Compuesto nº 19: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro2H-piridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 20: 1-[4- (3-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 21 :2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro2H-piridin-1-il]-etanona;

- Compuesto nº 22: 1-[4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 23: 1-[4- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona;

- Compuesto nº 24: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1- (4-m-tolil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) etanona;

Compuesto nº 25: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (pirimidin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 26: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[3- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona ;

- Compuesto nº 27: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2- (8-piridin-3-il-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -etanona;

- Compuesto nº 28: Éster metílico del ácido 6- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxoetil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2]oct-8-il) -nicotínico ;

Compuesto nº 29: Ícido 6- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -nicotínico ;

- Compuesto nº 30: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -3, 8diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 31: 2-[8- (5-cloro-piridin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 32: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2- (8-quinolin-2-il-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -etanona ;

- Compuesto nº 33: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (5-fluoro-piridin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 34: 2-[8- (6-cloro-piridin-3-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 35: 1-[4- (3-Trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 36: Éster etílico del ácido 6- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxoetil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il) -nicotínico ;

- Compuesto nº 37: 2- (8-pirazin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1il]-etanona ;

- Compuesto nº 38: 2- (8-pirimidin-4-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1-[4- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 39: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2- (8-pirazin-2-il-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -etanona ;

- Compuesto nº 40: 2- (8-pirazin-2-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1- (4-m-tolil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -etanona ;

- Compuesto nº 41: Éster metílico del ácido 2- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxoetil}-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il) -pirimidin-5-carboxílico ;

- Compuesto nº 42: Ícido 2- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -pirimidin-5-carboxílico ;

- Compuesto nº 43: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-[8- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-propan-1-ona ;

-Compuesto nº 44: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -2, 5diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-etanona ;

- Compuesto nº 45: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (3-metoxi-fenil) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 46: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (6-trifluorometil-piridazin-3-il) 10 2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona ;

- Compuesto nº 47: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[3- (3-trifluorometil-4-cloro-fenil) -2, 5dihidro-pirrol-1-il]-etanona;

- Compuesto nº 48: 6- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -nicotinamida ;

-Compuesto nº 49: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (2, 3-dicloro-fenil) -3, 6-dihidro-2Hpiridin-1-il]-etanona;

- Compuesto nº 50: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[8- (6-fluoro-piridin-3-il) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona ;

- Compuesto nº 51: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[5- (3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro2.

2. piridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 52: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[3- (3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dihidropirrol-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 53: Éster metílico del ácido 3- (1-{2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-acetil}1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-3-il) -benzoico ;

-Compuesto nº 54: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[5- (2-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro2H-piridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 55: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2- (8-pirimidin-5-il-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -etanona ;

- Compuesto nº 56: 2-[8- (5-Fluoro-pirimidin-2-il) -3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[4- (3-trifluorometoxi-fenil) -3, 630 dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona ;

- Compuesto nº 57: 1-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-[5- (6-trifluorometil-piridazin-3-il) 2, 5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-etanona ;

- Compuesto nº 58: N-[6- (3-{2-[4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etil}-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -piridin-3-il]-acetamida ;

-Compuesto nº 59: 2- (8-Quinolin-3-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -1-[4- (3-trifluorometil-14-cloro-fenil) -3, 6-dihidro2H-piridin-1-il]-etanona;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

en la que A, B, m y n se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y Hal representa un átomo de halógeno, y un compuesto de fórmula general (III) :

H-W-R5 (III) en la que W y R5 se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un compuesto de la fórmula (II) :

en la que A, B, m y n se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y Hal representa un átomo de halógeno, con la excepción del 2-Cloro-1-[4- (2-metoxifenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona y del 2-Cloro-1-[4- (4bromofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

13. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.

14. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, la demencia 15 senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, la depresión, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, afecciones cardiovasculares, daños cardiacos post-isquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia cardiaca, infarto cerebral ; neuropatías periféricas, daños del nervio óptico y la retina, degenerescencia del pigmento retiniano, isquemia retinal, degenerescencia macular, traumatismos de la médula espinal, traumatismos craneales, aterosclerosis, estenosis, trastornos de la cicatrización, alopecia, cánceres, tumores, metástasis, leucemias. trastornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergia, asma, bronconeumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, somático, visceral y neurológico, dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, enfermedades auto-inmunes, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, reumatismo psoriásico, psoriasis en placas, fracturas óseas, enfermedades óseas, osteoporosis.

16. Compuesto para la preparación de un medicamento según la reivindicación 15 que tiene la capacidad de inhibir la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.