Aparato numérico por chorros de material viscoso para aplicación de un recubrimiento sobre una cara de material plástico de un sustrato (13),

que comprende:

- un receptáculo (9) que contiene un producto viscoso de viscosidad inferior a 1000 centipoises (mPas),

- un almacén de entrada (5) y un almacén de salida (8),

- un medio informático (10) de gestión,

- un medio de desplazamiento del sustrato entre los diferentes puestos de trabajo,

- un medio (4) de sujeción y de transferencia del sustrato (13), desde el almacén de entrada hacia el medio de desplazamiento y del medio de desplazamiento hacia el almacén de salida,

- un mecanismo de determinación de la posición del sustrato,

- un puesto de aplicación (2, 9, 11, 12) compuesto, como mínimo, por una serie de agujas huecas, cuyos extremos constituyen toberas (12) dispuestas, según una alineación, estando controlada cada aguja hueca separadamente por medios de control y alimentada por dicho receptáculo (9) que contiene el producto viscoso que se debe proyectar sobre el sustrato durante un desplazamiento relativo entre el sustrato y el puesto de aplicación, para efectuar la aplicación del producto en una zona determinada del sustrato, recibiendo vibración cada una de las agujas huecas por acción de un accionador piezoeléctrico encolado sobre un resonador formado por el montaje de cada aguja hueca en alineación,

- un puesto de secado (7) que presenta un horno de secado, caracterizado porque:

- el mecanismo de determinación de la posición del sustrato está formado por un puesto de lectura (6) que lee y determina, como mínimo, una posición del sustrato o de referencias marcadas sobre el sustrato,

- el horno de secado es un horno de infrarrojos o de corriente de aire caliente o UV,

- el puesto de aplicación (2, 9, 11, 12) está previsto de manera que la excitación del accionador en duración y potencia determina la dimensión y la forma de la gota de producto viscoso,

- el medio informático (10) de gestión controla, en función de un fichero de programación establecido:

medios de control del puesto de aplicación, en función de la posición del sustrato, del puesto de lectura y del puesto de secado, o bien la gestión de las informaciones captadas en los diferentes puestos de trabajo para coordinar las operaciones sobre cada uno de dichos puestos.

Nuevos derivados de indolin-2-ona sustituidos y su uso como inhibidores de la quinasa activada por mit6genos P38.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la proteina quinasa activada por mit6genos p38. Las MAP quinasas son enzimas conservadas evolutivamente que traducen las senales de la membrana a respuestas de expresión genica. En mamiferos, se pueden distinguir cuatro familias MAPK: las quinasas relacionadas con senales extracelulares (ERK1/2) , quinasas de extremo amino terminal Jun (JNK1/2/3) , proteinas p38 (alfa, beta, gamma y delta) y ERK5. La regulación de estas proteinas es ejercida por una cascada de tres niveles compuesta por MAPK, MAPK quinasa y MAPK quinasa quinasa. MAPK p38 se identific6 originalmente como la diana de CSAID (farmacos antiinflamatorios supresores de citoquinas) , que tienen una función central en la via de transducción de senales que conduce a la producción de TNF-alfa y otras citoquinas (Lee et al, 1984) . p38 se activa por fosforilación de Thr y Tyr por cualquiera de MKK3, MKK4 o MKK6 (Kyriakis y Avruch, 2001) en respuesta a estimulos estresores y proinflamatorios. A su vez, p38 fosforila sus efectores en residuos Ser y Thr, a saber proteina quinasas fosfatasas y factores de transcripción, tales como ATF-2, MEF2, MAPKAPK2, MSK1/2 o MNK1/2. En su conjunto, esta cascada de activación da como resultado el control de la expresión genica a traves de cuatro mecanismos diferentes: activación del factor de transcripción; estabilización de ARNm; traducción del ARNm; y fosforilación de histona en los sitios de unión a NK-kb en cromatina (Shi y Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001) . Existen cuatro isoformas diferentes de p38 codificadas por genes distintos: p38 alfa, beta, gamma y delta, cada una de las cuales muestra un modelo de expresión en tejidos caracteristico. Como se valora por los niveles de ARNm y proteinas (Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997) , p38 alfa y beta se expresan de forma ubicua, siendo la expresión de p38 beta mas relevante en tejidos del SNC (cerebro, corteza, cerebelo, hipocampo y similares) . La expresión de p38 gamma se da de forma mas notable en el musculo esqueletico mientras que p38 delta esta localizada fundamentalmente en el corazón, rinón, pulmón y glandulas suprarrenales. A nivel celular, p38 alfa y delta parecen ser las isoformas mas relevantes en celulas inmunes (monocitos, macrófagos, neutrófilos y linfocitos T) (Hale et al, 1999) . La inhibición farmacológica con inhibidores especificos de p38 alfa/delta asi como los estudios de rastreo genico han indicado que p38 alfa es, de forma mas probable, la isoforma que regula las respuestas inflamatorias a traves de su substrato cadena abajo MAPKAP-K2 (Kotlyarov et al, 1999) . De igual modo, esta isoforma es necesaria en el desarrollo embrionario temprano puesto que ratones con eliminación genica de p38 alfa (p38 alfa EG) murieron en el dia 12, 5 del desarrollo embrionario debido a insuficiencia placentaria y defectos vasculares (Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000) , un fenotipo que tambien se reproduce en el ratón con EG doble de MKK3/MKK6 (Brancho et al, 2003) . Por el contrario, el ratón con eliminación genica de p38 beta, gamma y delta no mostró ninguna deficiencia en el desarrollo (Beardmore et al, 2005; Sabio et al, 2005) . El ratón con eliminación genica de p38 beta parece responder de igual modo a estimulos proinflamatorios (LPS) que los controles de tipo salvaje, indicando que esta isoforma no tiene una función en la inflamación (Beardmore et al 2005) . La contribución de la via MAPK p38 a la inflamación se ha estudiado tanto in vivo como in vitro empleando diferentes series quimicas de inhibidores de p38 (Pargellis y Regan, 2003; Kumar et al, 2003) . La molecula inhibidora usada de forma mas extendida, SB203580, es, de hecho, un inhibidor doble p38alfa/beta. La inhibición de p38 abroga la 45 liberación de TNF-alfa asi como de otras citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e IL-8, en PBMC, sangre entera o la linea de celulas de monocitos humanos THP-1. En virtud de la implicación de p38 en la producción de TNF-alfa, se han ensayado inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedades en las que TNF-alfa tiene una función patofisiológica. La inhibición de p38 reduce la artritis murina inducida por colageno y la gravedad de la artritis inducida por adyuvantes en la rata (Pargellis y Regan, 2003) . Por otro lado, los inhibidores de p38 tambien mejoran la resorción ósea en modelos animales de artritis, probablemente debido a la implicación de MAPK p38 en la diferenciación de osteoclastos. La inhibición de p38 atenua la respuesta inflamatoria en un modelo murino de enfermedad de Crohn y disminuye la producción de TNF alfa en biopsias de pacientes humanos con enfermedad de Crohn (Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002) .

55 Debido al uso exclusivo de la via p38 por los neutrófilos, tambien se ha considerado que p38 es una diana para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Nick et al, 2002) . La inhibición de p38 reduce neutrofilia, citoquinas inflamatorias, MMP-9 y fibrosis en el pulmón (Underwood et al, 2000) . En modelos de piel de irradiación, la inhibición de p38 protege la epidermis contra la exposición aguda a radiación ultravioleta bloqueando la apoptosis y las respuestas inflamatorias (Hildesheim et al, 2004) . La inhibición de p38 tambien revierte los efectos hematopoyeticos en la medula ósea de pacientes con sindrome mielodisplasico en los que la sobreproducción de TNF alfa tiene una función patofisiológica (Katsoulidis et al, 2005) . En neoplasias hematopoyeticas, un estudio ha demostrado que los inhibidores de p38 pueden bloquear la proliferación de celulas de mieloma multiple inhibiendo la producción de IL-6 y VEGF en celulas estromales de la 65 medula ósea (Hideshima et al, 2002) .

p38 esta implicada en mecanismos celulares clave tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular que son comunes a patologias cardiacas y vasculares. La inhibición farmacológica de p38 ha demostrado ser util en la mejoria de lesión por reperfusión isquemica, isquemia cerebral focal, sindrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca crónica y remodelado despues de infarto de miocardio (See et al, 2004) .

Se ha descrito que la inhibición experimental de p38 es eficaz en reducir el dolor en modelos animales de neuropatia que se basan en la expresión de COX-2 y la producción de TNF alfa por celulas de la glia (Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004) .

Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser utiles en la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en el que la quinasa p38 desempene una función, incluyendo estados patológicos causados por una producción excesiva o no regulada de citoquinas proinflamatorias, incluyendo, por ejemplo, producción excesiva o no regulada de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 en un ser humano o en otro animal. La invención se extiende a dicho uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos mediados por citoquinas. Ademas, la invención se extiende a la administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar cualquiera de tales enfermedades o trastornos.

Enfermedades o trastornos en los que la quinasa p38 desempena una función bien directamente o traves de citoquinas proinflamatorias incluyendo las citoquinas TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos 6seos destructivos, trastornos neoplasicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades virales, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con la angiogenesis y trastornos relacionados con el dolor.

Enfermedades autoinmunes que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, sindrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, anemia hemolitica, gastritis autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave o enfermedad de Addison.

Enfermedades inmunes e inflamatorias que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, asma, EPOC, sindrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad de injerto frente a huesped, sindrome de Behcet, estados inflamatorios del ojo tales como conjuntivitis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

O R4

(I)

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en un atomo de hidr6geno, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquil C3-6-alquileno C1-2 y un grupo aril C5-10-alquileno C1-2, en donde el grupo cicloalquilo y el grupo arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 lineales o ramificados.

• R2 se selecciona del grupo que consiste en atomos de hidr6geno y grupos metilo.

• R3 se selecciona del grupo que consiste en atomos de hidr6geno y atomos de halógeno.

• cada uno de R4 y R5, independientemente, representa un grupo alquilo C1-3, o R4 y R5 forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo ciclico de fórmula

en donde cada uno de n y m independientemente representa un numero entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de -O-y -C (R7R8) -en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en atomo de hidr6geno, atomo de halógeno, grupo hidroxilo, morfolina y grupo morfolino-etoxi, R8 se selecciona del grupo que consiste en atomo de hidr6geno, atomo de halógeno y grupo alquilo C1-4, • G1 se selecciona de un atomo de nitrógeno o un grupo -CH=

• G2 se selecciona de un atomo de nitrógeno o un atomo de carbono aromatico, y

• G3 se selecciona de un atomo de nitrógeno o un atomo de oxigeno

y sus sales y N-6xidos farmaceuticamente aceptables.

2. Un compuesto segun la reivindicación 1, en donde R1 representa un atomo de hidr6geno, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, o un grupo bencilo en donde el grupo bencilo esta opcionalmente sustituido con un grupo metoxi.

30 3. Un compuesto segun la reivindicación 2, en donde R1 representa un atomo de hidr6geno o un grupo ciclopropilo.

4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 representa un grupo metilo.

35 5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 representa un atomo de hidr6geno.

6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada uno de R4 y R5

independientemente representa un grupo metilo, o R4 y R5 forman junto con el atomo de carbono al que estan 40 unidos un grupo ciclico de fórmula en donde cada uno de n y m independientemente representa un numero entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de -O-y -C (R7R8) -, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor, un grupo hidroxilo y grupos morfolino-etoxi, R8 se selecciona de un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor o un grupo metilo, 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde G2 representa un atomo de carbono aromatico.

8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde G3 representa un atomo de oxigeno.

9. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R1 representa un atomo de hidr6geno o un grupo ciclopropilo, R2 representa un grupo metilo, R3 representa un atomo de hidr6geno, cada uno de R4 y R5 independientemente representa un grupo metilo, o R4 y R5 forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo ciclico de fórmula en donde cada uno de n y m independientemente representa un numero entero de 1 a 2 y G5 se selecciona de -O- y -C (R7R8) -, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor, un grupo hidroxilo y grupos morfolino-etoxi, R8 se selecciona de un atomo de hidr6geno, un atomo de fluor o un grupo metilo, G2 representa un atomo de carbono aromatico y G3 representa un atomo de oxigeno.

10. Un compuesto segun la reivindicación 1, que es uno de:

2.

6. (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (3- (Ciclopropilamino) -benzo[d]isoxazol-7-il) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-on.

5. Cloro-6'- (3- (ciclopropilamino) benzo[d]isoxazol-7-il) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6- (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro-[indolina-3, 4'-piran]-2-ona 6'- (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -4, 4-difluoroespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-ona 6- (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -3, 3-dimetilindolin-2-on.

6. (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -2, 3, 5, 6-tetrahidroespiro[piran-4, 3'-pirrolo[3, 2-b]piridin]2' (1'H) -on.

6. (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1, 3'-pirrolo[3, 2-b]piridin]

2' (1'H) -on.

6. (3- (Ciclopropilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1, 3'-pirrolo[3, 2-b]piridin]2' (1'H) -ona 6- (3- (4-Metoxibencilamino) -6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -2', 3', 5', 6'-tetra-hidroespiro[indolina-3, 4'-piran]-2-ona 6- (3-Amino-6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[indolina-3, 4'-piran]-2-ona 6'- (3-Amino-6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (3-Amino-6-metilbenzo[d]isoxazol-7-il) -4- (2-morfolinoetoxi) espiro[ciclohexano-1, 3'-indolin]-2'-on.

6. (3-Amino-6-metil-1, 2-bencisoxazol-7-il) -4, 4-difluoroespiro[ciclohexano-1, 3'-indol]-2' (1'H) -ona 6- (3-Amino-6-metil-1, 2-bencisoxazol-7-il) -3, 3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona 6- (3-Amino-6-metil-1H-indazol-7-il) -2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[indolina-3, 4'-piran]-2-ona 45 6'-[3- (Ciclopropilamino) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-8-il]espiro[ciclopentano-1, 3'-indol]-2' (1'H) -on.

6. (3-Amino[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-8-il) espiro[ciclopentano-1, 3'-indol]-2' (1'H) -on.

6. 3- (Ciclopropilmetil) amino[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-8-il}espiro[ciclopentano-1, 3'-indol]-2' (1'H) -on.

6. (3- (Ciclopropilmetilamino) -7-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-8-il) espiro[ciclopentano-1, 3'-indolin]-2'-ona 50 11. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la proteina quinasa activada por mit6genos p38.

12. Un compuesto segun la reivindicación 11, donde el estado patológico o enfermedad es artritis reumatoide, 55 lesión por isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal, sindrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, sindrome del intestino irritable, sindrome de dificultad respiratoria en el adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma multiple.

13. Una composición farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 10 en mezcla con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad segun una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12.

15. Un producto de combinación que comprende:

(i) un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y

(ii) otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de receptores muscarinicos M3, (2) agonistas 2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr

quinasa, (7) antagonistas del receptor de adenosina A2B, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4, (13) metotrexato, (14) inhibidores de JAK3, (15) inhibidores de DHODH y (16) un DMARD (farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad) .

O B G2

HNR1 O

R3

N G3

R2

G1 y1 HN

HN R1 R5

(IIA) O R4

N (IIIA) R2

HO

OH

HNR1 B R3 G2

O R4N

G1 R2

G3 HN (I)

y1 R5 O R4 (IIA)

(IIIB)

FIººRA1

R1HN

R1HN y2

N R3 G3G2 R2

N R3G3R2

G1 HN

B HOOH R5 O R4

(IIB)

R5 O R4

(IIIC)

(I)

FIººRA2

HN R1 HN R1

G2G2

N N

G3 R2

R2

G3 B y1 HOOH

(IIB)

(IIA)

FIººRA3

O CN CN

OH OH

R2

F R2

R2 F R2F

F y1

y1 (IV) y1

(V) (VII)

(VI)

R1

HN

R1

HN CHO N N

G3R2 R2

FG3

R2 B HO OH

y1 (IIAI) y1 (VIII) (IIBI)

NOH NOH NOH

NH2

R1

R1

N

Cl H

R2

F R2

F R2 F

y1 y1y1

(XI) (X) (IX)

FIººRA4

NN

N

NH2

R2

F R2

N

R2

F

yyH (XIV)

(XII) (XIII)

R1

H2N

HN R1

N

HH

N

N

N

N

R2

R1

N

H

R2 N

yO

y1

(XV)

(IIAII)

FIººRA5

R3G1 R3G1 R4 y2

R3 R5

NH2 G1y2 N y2 N

HNH

H O R4

(XVI) O R5

(XVII)

(IIIC)

y2 Cl O

OG1 B

HN R3

R4 O R5

G1HN R4 (IIICI) O R5

(IIIA)

FIººRA6

y2

y2

G5 R3

R3

n y5 y5 G1

m

G1 HN

HN n O OG5

m

(XVIII) (IIICI)

y2

y2

G5

R3

R3

n y5 y5 G1

m

G1

P1

N

P1

N n O G5

Om

(XIX)

FIººRA7

y2 R3

G1 HN OH

O R8

(IIICIV)

y2 y2 R3 y2

R3 R3

G1

G1 HN HN

G1 HN

O O F

(XVIII) O O (IIICII) F

(IIICIII)

y2 y2 R3

R3

G1

G1HN

HN

O

Cl N O OO

O (IIICV)

(IIICVI)

FIººRA8

y2 y2

R3

y2

R3 R3 G1

G1

O2N

O2NG1 OOO2N O

(XXI) y

OO

OH

R9

R9 (XX)

(XXII)

(XVIII)

FIººRA9