Compuesto de fórmula I: **Fórmula**

en la que :

* R, presente en la posiciones 5,

6, 7 u 8 del imidazo[1,5-a]piridina, representa un átomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical alcoxi de 1a 5 átomos de carbono, un radical -COOR6 o un radical de fórmula :

* -NR4R5

* -NH-SO2-Alk

* -NH-CO-Alk

* -NR6-CO2-Alk

* -O-Alk-COOR6

* -O-Alk-NR4R5

* -O-(CH2)n-Ph

* -CO-NR4R5, o

* -CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6

en los que:

* Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono,

* n representa un número entero de 1 a 5,

* m representa un número entero de 0 a 4,

* R4 y R5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5átomos de carbono o un radical bencilo,

* R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

* R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical defórmula :

* -Alk-CONR4R5

* -Alk-OR6

* -Alk-NR4R5

* -Ph, o

• -CH2Ph,

Nuevos derivados de imidazo[1, 5-a]piridinas, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de imidazo[1, 5-a]piridinas, inhibidores de los FGF (Factor 5 del Crecimiento Fibroblástico) , su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los FGF son una familia de polipéptidos sintetizados por un gran número de células durante el desarrollo embrionario y por células de los tejidos adultos en diversas condiciones patológicas.

Se conocen algunos derivados de naftiridindiaminas y de las ureas correspondientes que son inhibidores selectivos

de FGF-1 (Batley B. et al., Life Sciences, (1998) , vol. 62 n°2, págs 143-150 ; Thompson A. et al., J. Med. Chem., (2000) , vol. 43, págs 4200-4211) .

En las solicitudes de patente internacionales WO 03/084956 y WO 2005/028476 se describen derivados de indolizina, antagonistas de la unión de los FGF a sus receptores.

Se ha encontrado ahora que los compuestos derivados de imidazo[1, 5-a]piridinas, presentan una actividad potente

antagonista de la unión de los FGF a sus receptores, así como una buena actividad in vivo. En efecto, de manera sorprendente, en los modelos in vivo en el ratón, la dosis de 10 mg/kg nos permite obtener una actividad máxima de los compuestos. Este efecto solo se obtenía con la dosis de 50 mg/kg con la serie indolizina descrita en las solicitudes de patente internacionales WO 03/084956 y WO 2005/028476.

Así, la presente invención tiene por objeto nuevos derivados de imidazo[1, 5-a]piridinas de fórmula I :

en la que :

• R, presente en la posiciones 5, 6, 7 u 8 del imidazo[1, 5-a]piridina, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -COOR6 o un radical de fórmula :

• -NR4R5 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk • -NR6-CO2-Alk • -O-Alk-COOR6

• -O-Alk-NR4R5 • -O- (CH2) n-Ph • -CO-NR4R5, o • -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6

en los que:

• Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono,

• n representa un número entero de 1 a 5,

• m representa un número entero de 0 a 4,

• R4 y R5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

• R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

• R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical de fórmula:

o -Alk-CONR4R5

o -Alk-OR6

o -Alk-NR4R5 o -Ph, o o -CH2Ph, y

• Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6, donde R6 es tal como se define anteriormente ;

• R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical ciano, un radical -COOR6 o un radical de fórmula:

o -NR4R5

o -NH-SO2-Alk o -NH-CO-CF3 o -NH-CO-Ph o -NH-CO-Alk o -NH-CO2-Alk o -CONR4R5

o un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6,

o un radical heteroarilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo elegido entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, y que contiene opcionalmente un segundo átomo de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6, o

o un radical heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6,

o en los que Alk, Ph, R4, R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior;

• R2 y R3 representan independientemente uno del otro un radical hidroxi, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical -COOR6, un radical nitro o un radical de fórmula:

o -NR4R5 o -NH-CO-Alk o -NH-CO-Ph o -NH-CO2-Alk o -NH-SO2-Alk o -CO-NR4R5, o

o -CO-NHOH

en los que Alk, Ph, R4, R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior;

o bien R2 y R3 forman juntos, con los átomos de carbono del núcleo fenilo al que están unidos, un ciclo carbonado de 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno y otro heteroátomo tal como oxígeno.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en estado de bases o salificados por ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

En el marco de la presente invención, se entiende por:

• un radical alquilo: un radical alifático saturado, lineal o ramificado que puede comprender de 1 a 5 átomos de carbono. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, 2, 2-dimetilpropilo;

• un radical alquileno: un radical alquilo tal como se ha definido anteriormente, , que es saturado, lineal o ramificado, y que es divalente. Como ejemplo, se pueden citar los radicales metileno, etileno y propileno;

• un radical alcoxi: un radical -O-alquilo, donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y puede comprender de 1 a 5 átomos de carbono. Como ejemplo, se pueden citar los radicales metoxi, etoxi y propoxi;

• un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;

• un heteroátomo : un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre ;

• un radical heteroarilo de 5 eslabones : un radical aromático cíclico que comprende 5 eslabones y que contiene un heteroátomo tal como se ha definido anteriormente, así como opcionalmente un segundo heteroátomo que es un átomo de nitrógeno, estando dicho radical aromático opcionalmente sustituido. A título de ejemplo, se puede citar un radical tienilo, furilo y pirrolilo ; y

• un radical heteroarilo de 6 eslabones : un radical aromático cíclico que comprende 6 eslabones y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido. Como ejemplo se puede citar un radical piridinilo.

Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un segundo grupo de compuestos de fórmula I en la que:

• R, presente en la posiciones 6, 7 u 8 del imidazo[1, 5-a]piridina, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical -COOR6 o un radical de fórmula :

o -NR4R5

o -NH-SO2-Alk

o -NH-CO-Alk

o -NR6-CO2-Alk

o -O-Alk-COOR6

o -O-Alk-NR4R5

o -O-CH2-Ph

o -CO-NR4R5, o

o -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6

en los que Alk, Ph, R4, R5, R6, R7 y m son tales como se han definido en el texto anterior;

• R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que :

• R, presente en la posiciones 5, 6, 7 u 8 del imidazo[1, 5-a]piridina, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -COOR6 o un radical de fórmula :

•-NR4R5 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk •-NR6-CO2-Alk

• -O-Alk-COOR6

• -O-Alk-NR4R5

• -O- (CH2) n-Ph

• -CO-NR4R5, o

• -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6 en los que:

• Alk representa un radical alquilo o un radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono,

• n representa un número entero de 1 a 5,

• m representa un número entero de 0 a 4,

• R4 y R5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical bencilo,

• R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,

• R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical de fórmula :

• -Alk-CONR4R5

• -Alk-OR6

• -Alk-NR4R5 • -Ph, o

•-CH2Ph, y

• Ph representa un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6, donde R6 es tal como se define anteriormente ;

5 • R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical ciano, un radical -COOR6 o un radical de fórmula: •-NR4R5 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-CF3 10 • -NH-CO-Ph • -NH-CO-Alk • -NH-CO2-Alk • -CONR4R5

• un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno,

los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6,

• un radical heteroarilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo elegido entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, y que contiene opcionalmente un segundo átomo de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de

halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6, o

• un radical heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6,

en los que Alk, Ph, R4, R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior;

• R2 y R3 representan independientemente uno del otro un radical hidroxi, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical amino, un radical -COOR6, un radical nitro o un radical de fórmula: •-NR4R5 • -NH-CO-Alk 30 • -NH-CO-Ph • -NH-CO2-Alk • -NH-SO2-Alk • -CO-NR4R5, o

• -CO-NHOH 35 en los que Alk, Ph, R4, R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior;

o bien R2 y R3 forman juntos, con los átomos de carbono del núcleo fenilo al que están unidos, un ciclo carbonado de 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno y otro heteroátomo tal como oxígeno.

en forma de base o de sal, así como en forma de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que:

• R, presente en la posiciones 6, 7 u 8 del imidazo[1, 5-a]piridina, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi, 5 un radical -COOR6 o un radical de fórmula : •-NR4R5 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk

•-NR6-CO2-Alk 10 • -O-Alk-COOR6

• -O-Alk-NR4R5

•-O-CH2-Ph • -CO-NR4R5, o

• -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6 15 en los que Alk, Ph, R4, R5, R6, R7 y m son tales como se han definido en la reivindicación 1;

• R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical ciano, un radical -COOR6 o un radical de fórmula: •-NR4R5 • -NH-SO2-Alk 20 • -NH-CO-CF3 • -NH-CO-Ph

• -NH-CO-Alk • -CO-NR4R5

• un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los átomos de halógeno, 25 radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y radicales -COOR6 ;

• un radical heteroarilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo elegido entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, y que comprende opcionalmente un segundo átomo de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos

de carbono y los radicales -COOR6, o

• un radical heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6,

donde Alk, Ph y R6 son tal como se han definido en la reivindicación 1;

• R2 y R3 representan independientemente uno del otro un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -COOR6, un radical amino, un radical nitro o un radical de fórmula: 59

•-NR4R5

• -NH-CO-Alk • -NH-CO-Ph • -NH-SO2-Alk

en los que Alk, Ph, R4, R5 y R6 son tales como se han definido en la reivindicación 1; en forma de base o de sal, así como en forma de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la que:

• R, presente en las posiciones 6, 7 u 8 de la imidazo[1, 5-a]piridina representa un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical hidroxi, un radical -COOR6 o un radical de fórmula: •-NR4R5 • -NH-SO2-Alk • -NH-CO-Alk •-NR6-CO2-Alk

• -O-Alk-COOR6 • -CO-NR4R5, o

• -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6

en los que m representa 0 ó 1, R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical de fórmula -Alk-OR6 o–CH2-Ph, y Alk, R4, R5 y R6 son tal como se han definido en la reivindicación 1;

• R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical ciano, un radical -COOR6 o un radical de fórmula: •-NR4R5 • -NH-SO2-Alk

• -NH-CO-Ph • -NH-CO-Alk

• un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los átomos de halógeno, radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y radicales -COOR6 ;

• un radical heteroarilo elegido entre radicales tienilo, furilo y pirrolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6, o

• un radical piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6 ; en los que Alk, Ph, R4, y R6 son tales como se han definido en la reivindicación 1;

• R2 y R3 representan independientemente uno del otro un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical -COOR6, un radical nitro, un radical amino, o un radical de fórmula –NH-CO-Alk, -NH-CO-Ph o -NH-SO2Alk ;

en los que Alk, Ph, y R6 son tales como se han definido en la reivindicación 1;

en forma de base o de sal, así como en forma de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R2 representa un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o un radical –COOR6, donde R6 es tal como se ha definido en la reivindicación 1,

en forma de base o de sal, así como en forma de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R3 representa un radical

nitro, un radical amino o un radical de fórmula –NH-CO-Alk, -NH-CO-Ph o -NH-SO2Alk, donde Alk y Ph son tal como se han definido en la reivindicación 1,

en forma de base o de sal, así como en forma de hidrato o de solvato.

6. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que :

• R, presente en las posiciones 6, 7 u 8 de la imidazo[1, 5-a]piridina representa un átomo de hidrógeno, un 15 radical hidroxi, un radical -COOR6 o un radical de fórmula: • -O-Alk-COOR6 • -CO-NR4R5, o • -CO-NH-CH (R7) -COOR6

en los que R7 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical 20 de fórmula -Alk-OR6 y Alk, R4, R5 y R6 son tal como se han definido en la reivindicación 1;

• R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical –COOR6 o un radical de fórmula: • -NH-CO-Ph

• un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los átomos de halógeno, radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y radicales -COOR6, o

• un radical tienilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre los radicales alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y los radicales -COOR6, en los que Ph y R6 son tal como se definen en la reivindicación 1;

• R2 representa un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o un radical -COOR6, donde R6 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; y

• R3 representa un radical amino, en forma de base o de sal, así como en forma de hidrato o de solvato.

7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque:

A) se condensa el compuesto de fórmula II: en la que R es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, pero R es diferente de un radical susceptible de reaccionar con el compuesto de fórmula III, tal como un radical hidroxi, un radical carboxi o un radical –NR4R5, y R es diferente de un radical -NH-CO2R6 o de un radical -CONR4R5,

con el compuesto de fórmula III :

en la que X representa un átomo de halógeno y R2 y R3 representan independientemente uno del otro un radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, un radical nitro o un radical -COOR6 en el que R6 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, para obtener : -los compuestos de fórmula Ia, que son compuestos de fórmula I en la que R2 o R3 representan un radical nitro, .

10. los compuestos de fórmula Ib, que son compuestos de fórmula I en la que R2 o R3 representa un radical -COOR6, donde R6 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y a continuación, a) se someten los compuestos de fórmula Ia a una reacción de reducción para obtener los compuestos de fórmula Id:

Compuestos de fórmula (I) donde R2 o R3 = NH2

en la que R y R1 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula Ia y R2 o R3 representa un radical amino ;

los compuestos de fórmula Id pueden ser sometidos a continuación a una reacción de alquilación, acilación o de sulfonilación para obtener los compuestos de fórmula Ig :

Compuestos de fórmula (I) donde R2 o R3 = NR4R5, NHCO-Alk, NHCO2-Alk o NHSO2-Alk

en la que R y R1 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula Id y R2 o R3 representa un radical -NR4R5, un radical -NHCOAlk, un radical -NHCO2Alk o un radical -NHSO2Alk ;

a) o se someten los compuestos de fórmula Ib a una reacción de saponificación para obtener los compuestos de fórmula Ie,

Compuestos de fórmula (I) donde R2 o R3 = CO2H

en la que R y R1 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula Ib, y R2 o R3 representa un radical carboxi ;

Los compuestos de fórmula Ie pueden someterse a continuación a una reacción de acoplamiento después de la activación de la función carboxi, en presencia de una base, a continuación adición de una amina de fórmula HNR4R5

o de hidroxilamina para obtener los compuestos de fórmula Ih :

Compuestos de fórmula (I) donde R2 o R3 = CONR4R5 o CONHOH

en la que R y R1 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ie y R2 o R3 representa un radical -CONR4R5 o -CONHOH ;

o

B) se condensa el compuesto de fórmula II tal como se ha definido anteriormente en el punto A) con el compuesto de fórmula III’ :

en la que X representa un átomo de halógeno y R2 y R3 forman juntos, con los átomos de carbono del núcleo fenilo 20 al que están unidos, un ciclo carbonado de 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno y otro heteroátomo.

para obtener los compuestos de fórmula Ic, en la que R y R1 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula II,

dichos compuestos de fórmula Ic se someten a continuación a una reacción de alcohólisis para dar los compuestos de fórmula If :

en la que R y R1 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula II y R6 es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula I,

los compuestos If pueden saponificarse a continuación para obtener los compuestos de fórmulas Id o Ie, en las que R y R1 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula II, R2 representa un radical -COOH y R3 representa un radical -NH2 ;

o

C) se somete el compuesto de fórmula I en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, tal como se ha obtenido anteriormente en el punto A) , a una reacción de bromación para obtener los compuestos de fórmula Ii :

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, cuando 15 R2 y R3 no forman juntos un heteroarilo y R1 representa un átomo de bromo,

los compuestos de fórmula Ii, para los que R es diferente de un átomo de bromo o de un átomo de iodo pueden a continuación someterse, en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando y de una base :

a) bien a una reacción de iminación con benzofenona imina, seguida de una reacción de hidrólisis ácida, para obtener los compuestos de fórmula Ij :

en la que R es tal como se ha definido para los compuestos Ii y R2 y R3 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula Ii y R1 representa un radical -NH2,

b) bien a una reacción de cianación con cianuro de zinc, para obtener los compuestos de fórmula Ik:

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos Ii y R1 representa un radical -CN,

- los compuestos de fórmula Ik pueden someterse a continuación a una reacción de hidrólisis básica, con el fin de obtener los compuestos de fórmula Im :

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ik y R1 representa un radical -CONH2,

- o también, los compuestos de fórmula Ik se someten a una reacción de Pinner, con un alcohol primario en 10 presencia de gas clorhídrico para conducir al imidoéster correspondiente, que por hidrólisis ácida conduce a los compuestos de fórmula In :

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ik y R1 representa un radical -CO2Alk donde Alk es tal como se ha definido según la reivindicación 1,

pudiendo los compuestos de fórmula In ser sometidos a una reacción de saponificación para obtener los compuestos de fórmula Io :

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ik y R1 representa un radical -CO2H,

c) bien a una reacción de Suzuki, con derivados fenilborónicos o heteroarilborónicos, para obtener los compuestos de fórmula Is :

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ii y R1 representa un radical fenilo sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 eslabones opcionalmente sustituido ;

o

D) se someten los compuestos de fórmula Ij en el que R1 representa un radical amino a una reacción de acilación o de sulfonilación, para obtener los compuestos de fórmula Ip :

10 Compuestos de fórmula (I) donde R1 = NHCO-Alk, NHCO-Ph, NHCOCF3, NHCO2-Alk o NHSO2-Alk

en la que R, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ij y R1 representa un radical -NHCOAlk, -NHCO2Alk, -NHSO2Alk, -NHCOPh o -NHCOCF3, en los que Alk y Ph son tal como se han definido para el compuesto de fórmula I según la reivindicación1,

los compuestos de fórmula Ip en la que R1 representa un radical -NHCOCF3 pueden someterse ellos mismos a una reacción de alquilación después de desprotección, opcionalmente seguida de otra reacción de alquilación, para obtener los compuestos de fórmula Iq :

en la que R, R2, R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Ij y R4 y R5 son tal como se han 20 definido para el compuesto de fórmula I ;

o

E) se someten los compuestos de fórmula Ir, en el que R representa un radical –CO2R6 donde R6 representa un radical Alk, tal como se han obtenido anteriormente en el punto A) , a una reacción de hidrólisis ácida o básica para obtener los compuestos de fórmula It :

en la que R1, R2, R3 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula Ir y R representa un radical -COOH,

los compuestos de fórmula It pueden someterse a continuación :

a) bien a una reacción de acoplamiento después de la activación de la función carboxi, en presencia de una base, a continuación adición de una amina de fórmula HNR4R5 o H2N-CH (R7) - (CH2) m-COOR6, donde R6 representa un radical Alk tal como se ha definido en la reivindicación 1, para obtener los compuestos de fórmula Iu :

Compuestos de fórmula (I) donde R= CONR4R5 o CONH-CH (R7) - (CH2) m-CO2R6

en la que R1, R2, R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula It,

y cuando R es un radical -CONH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6, donde R6 representa un radical Alk tal como se ha definido según la reivindicación 1, estos compuestos pueden saponificarse para obtener los compuestos de fórmula Iu donde R es un radical -CONH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6, donde R6 representa un átomo de hidrógeno y R1, R2, R3 son tal como se han definido anteriormente,

b) bien someterse a una transposición de Curtius, por acción de difenilfosforilazida en presencia de trietilamina a reflujo en un disolvente inerte, a continuación adición de un alcohol de fórmula Alk-OH, para obtener los compuestos de fórmula Iv :

en la que R1, R2, R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula It y R representa un radical 20 NHCO2Alk,

los compuestos de fórmula Iv en los que R representa un radical -NH-CO2-Alk, donde Alk representa un radical –tBu, pueden conducir a continuación a los compuestos de fórmula Iw, en la que R1, R2, R3, R4, R5 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 :

- por desprotección en medio ácido se obtienen los compuestos de fórmula Iw donde R representa un radical -NH2,

- por alquilación seguida de una desprotección y de una segunda alquilación opcional se pueden obtener los compuestos de fórmula Iw donde R representa un radical -NR4R5,

los compuestos de fórmula Iw donde R representa un radical -NH2 pueden acilarse, bien sulfonilarse para obtener los compuestos de fórmula Ix :

Compuestos de fórmula (I) donde R = NHCO-Alk o NHSO2-Alk

en la que R1, R2, R3 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula Iw y R representa un radical -NHCOAlk o -NHSO2Alk ;

o

F) se someten los compuestos de fórmula Iy :

en la que R representa un radical -Obencilo y R1, R2 y R3 son tal como se han definido en los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, a una reacción de desbencilación en un disolvente prótico en presencia de paladio sobre carbono, para obtener los compuestos de fórmula Iz :

en la que R1, R2 y R3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula Iy y R representa un radical

hidroxi, y cuando R2 o R3 representa una función nitro se obtienen los compuestos de fórmula Id en la que R2 o R3 representa un radical NH2 y R1 es tal como se ha definido en los compuestos de fórmula I,

los compuestos de fórmula Iz pueden someterse a continuación a una reacción de O-alquilación selectiva por acción a temperatura ambiente de un halogenuro de alquilo en un disolvente polar, en presencia de un carbonate alcalino, para obtener los compuestos de fórmula Iz'

Compuestos de fórmula (I) donde R = O-Alk, O- (CH2) n-Ph, O-Alk-NR4R5 o O-Alk-CO2R6

en la que R1, R2 y R3 son tales como se definen para los compuestos de fórmula Iz ,

y cuando R es un radical –O-Alk-COOR6, donde R6 representa un radical Alk tal como se ha definido para los compuestos de fórmula I, estos compuestos pueden saponificarse para obtener los compuestos de fórmula Iz' donde R es un radical –O-Alk-COOR6, donde R6 representa un átomo de hidrógeno y R1, R2, R3 son tal como se han definido anteriormente.

8. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, o además un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula I.

9. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Utilización de un compuesto de fórmula según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres, particularmente de los carcinomas que tienen un grado de vascularización importante tales como los carcinomas de pulmón, mama, próstata y esófago, cánceres que inducen metástasis tales como el cáncer de colon y el cáncer de estómago, melanomas, gliomas, linfomas y leucemias.

11. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada por que el compuesto de fórmula I está asociado con uno o varios principio (s) activo (s) anticancerígeno (s) y/o con radioterapia.

12. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis, restenosis post-angioplastia, enfermedades asociadas a complicaciones que aparecen después de la colocación de prótesis endovasculares y/o puentes aorto-coronarios u otros injertos vasculares de la hipertrofia cardiaca o complicaciones vasculares de la diabetes como las retinopatías diabéticas.

13. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o las IBD.

14. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la osteoartritis, de las acondroplasias (ACH) , hipocondroplasias (HCH) y TD (displasia Tanatofórica) .

15. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad.

16. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la degenerescencia macular, tal como la degenerescencia macular asociada a la edad (DMLA) .