PROCESOS PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE ACIDO 7-AMINO SIN 3,5-DIHIDROXI HEPTANOICO, INTERMEDIOS DE LOS MISMOS Y METODOS PARA SU PREPARACION.

Un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP02/07308.

Solicitante: BASF SE.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: CIBA HOLDING INC. KLYBECKSTRASSE 141,4057 BASEL.

Inventor/es: OHRLEIN, REINHOLD, BIENEWALD, FRANK, STUDER, MARTIN, BAISCH,GABRIELE, KIRNER,HANS,JORG, BURKHARDT,STEPHAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C227/32 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por síntesis estereoespecífica.
  • C07C229/22 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
  • C07C235/06 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C235/74 C07C 235/00 […] › de una estructura carbonada saturada.
  • C07C69/67 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › de ácidos saturados.
  • C07C69/716 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos cetocarboxílicos.
  • C07C69/732 C07C 69/00 […] › de ácidos hidroxicarboxílicos insaturados.
  • C07C69/738 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos cetocarboxílicos.
  • C12P7/62 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 7/00 Preparación de compuestos orgánicos que contienen oxígeno. › Esteres de ácidos carboxílicos.

Clasificación PCT:

  • C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
  • C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
  • C07C235/04 C07C 235/00 […] › siendo la estructura carbonada acíclica y saturada.
  • C07C235/74 C07C 235/00 […] › de una estructura carbonada saturada.

Clasificación antigua:

  • C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
  • C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
  • C07C235/04 C07C 235/00 […] › siendo la estructura carbonada acíclica y saturada.
  • C07C235/74 C07C 235/00 […] › de una estructura carbonada saturada.

Fragmento de la descripción:

Procesos para la preparación de derivados de ácido 7-amino sin 3,5-dihidroxi heptanoico, intermedios de los mismos y métodos para su preparación.

Resumen de la invención

La invención se relaciona con procesos de preparación novedosos para derivados de ácido heptanoico y con un compuesto intermedio novedoso de la fórmula XVI y procesos para su preparación.

Los derivados de ácido dihidroxiheptanoico y los intermedios son adecuados para síntesis ventajosa de estaninas.

Antecedente de la invención

Las estaninas son una clase de productos farmacéuticos que inhiben la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoA-R) y son por lo tanto ampliamente utilizadas como agentes hipolipidémicos y agentes que reducen el nivel del colesterol en la sangre (agentes hipocolesterolipidémicos). Todos los inhibidores HMG-CoA-R preparados sintéticamente tienen, como rasgos estructurales comunes, una estructura base aromática y la denominada cadena lateral de estatina, como se simboliza por la siguiente fórmula:


(en donde Arilo denota sistemas de anillo aromáticos, heterocíclicos o aromáticos-heterocíclicos, sustituidos o no sustituidos, mono-, di- o policíclicos). Tal una unidad estructural se puede encontrar en un rango completo de agentes farmacéuticamente activos, tales como cerivastatina (Bayer AG), fluvastatina (Novartis), itavastatina (NK-104; Kowa Company Ltd.), BMY 22089 (Bristol-Myers Squlbb), rosuvastatina (S-4522, AstraZeneca/Shionogi), glenvastina (Hoechst(Aventis) y atorvastatina (Wamer-Lambert/Gödecke-Parke Davies/Pfizer).

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos métodos eficientes para sintetizar algunos derivados de estanina conocidos y para proporcionar un compuesto intermedio nuevo de la fórmula XVI.

Descripción general de la invención

Las etapas clave en la síntesis de de acuerdo con la invención son la introducción temprana de la estequiometría absoluta correcta en C-3 (R) y posterior alargamiento de la cadena regioselectiva. Los procesos de síntesis lineal no similares en la técnica antecedente, el uso de los elementos fundamentales de cadena lateral de estatina novedosos permite una síntesis convergente. La invención también se relaciona con un compuesto intermedio novedoso de la fórmula XVI.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI


en donde Ra' y Rc' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi o juntos son un grupo protector hidroxi puenteado, y Rb es un grupo protector carboxi, que es adecuado para la preparación de derivados de estatina, cuyo proceso se lleva a cabo mediante conversión del intermedio de la fórmula XVI


en donde Ra' y Rc' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R* y R** son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector amida, y Rb es un grupo protector carboxi; en donde el compuesto de la fórmula XVI se prepara mediante un proceso que comprende la preparación de un compuesto de la fórmula


en donde X es halógeno, aciloxi, hidrocarbiloxi activado, hidrocarbiltio activado o -N(CH3) =OCH3, Ra es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y Rb es un grupo protector carboxi, cuyo intermedio se convierte en una amida de la fórmula I*


en donde Rc' es hidrógeno o un grupo protector hidroxi, Rb' es hidrógeno o un grupo protector carboxi y R* y R** son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector amida, preferiblemente alquilo o alquilo sustituido, más preferiblemente alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc.-butilo, sec.-butilo, o alquilo sustituido, tal como bencilo, más preferiblemente bencilo, cuyo compuesto se puede convertir para la preparación de precursores de estatina, especialmente aquellos de la fórmula VI ya descritos anteriormente:

La conversión del compuesto de la fórmula I* en donde Rc' es hidrógeno (se puede obtener, si es necesario, del compuesto de la fórmula I* en donde Rc' es un grupo protector hidroxi, mediante remoción de los grupos protectores) y Rb', R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, preferiblemente por lo menos uno de los radicales R* y R** es un grupo protector amida, que lleva a cabo una reacción mediante la presencia de una base fuerte con un compuesto de la fórmula XX


en donde Rb es un grupo protector carboxi, para formar un compuesto de la fórmula XV


en donde R* y R** son como se define para los compuestos de la fórmula I*, Rc' es hidrógeno y Rb es un grupo protector carboxi; luego se reduce ese compuesto diastereoselectivamente para formar un sin-diol de la fórmula XVI


en donde Ra' y Rc' son hidrógeno; o, después, de introducción posterior de grupos protectores, Ra' y Rc' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición que por lo menos uno de los radicales es tal un grupo protector, o Ra y Rc' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, preferiblemente por lo menos uno de ellos es un grupo protector amida; y Rb es un grupo protector carboxi; el compuesto resultante de la fórmula XVI luego se convierte en un compuesto de la fórmula VI, como se describió anteriormente, mediante reducción y remoción de los grupos protectores R* y R**, si están presentes.

La invención también se relaciona con un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente.

Para ese propósito, un compuesto de la fórmula XI


en donde Ra es un grupo protector hidroxi (o, menos preferido debido a que el ee luego disminuye, hidrógeno) y Rb es un grupo protector carbono, se convierte en el compuesto correspondiente de la fórmula I utilizando un reactivo que introduce el radical X.

El compuesto de la fórmula XI en cambio se prepara ventajosamente al hidrolizar un compuesto de la fórmula XII


en donde Ra es un grupo protector hidroxi (o, menos preferido debido a que el ee luego disminuye, hidrógeno), Rb es un grupo protector carboxi y Rd es hidrocarbilo, por medio de un catalizador enantioselectivo (preferiblemente mediante hidrólisis utilizando un biocatalizador) con remoción del radical Rd, se obtiene directamente el compuesto correspondiente de la fórmula XI.

El compuesto de la fórmula XII se obtiene ventajosamente al hacer reaccionar un derivado de ácido glutámico de la fórmula XIII


en donde Rb y Rd son como se define para los compuestos de la fórmula XII, mediante introducción de un grupo protector hidroxi utilizando el reactivo correspondiente adecuado para la introducción del grupo protector.

La invención...

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI


en donde Ra' y Rc' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi o juntos son un grupo protector hidroxi puenteado, y Rb es un grupo protector carboxi, cuyo proceso comprende la conversión de un compuesto de la fórmula I


en donde X es halógeno; un radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por 1 a 3 radicales, deleccionados de alcoxi con hasta siete átomos de carbono, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo con hasta siete átomos de carbono, fenilo, fenil-alquilo C1-7, feniloxi, alcanoiloxi con hasta siete átomos de carbono, benzoiloxi, di-alquilo C1-7-amino, N-fenil-alquilo C1-7-N-C alquilo C1-7-amino, N,N-di(fenil-alquilo C1-7)-amino, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo y ciano; hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado seleccionado de alquiloxi con hasta siete átomos de carbono, sustituido o no sustituido en la posición 1 mediante carbonilo esterificado, ciano o mediante fenilcarbonilo; ariloxi que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo; heterocicliloxi que tiene de 4 a 12 átomos en el anillo y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; o -N(CH3)-OCH3, Ra es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y Rb es un grupo protector carboxi, en un compuesto de la fórmula I*


en donde Rc' es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo, Rb' es hidrógeno o un grupo protector carboxi y R* y R** son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amida, la conversión del compuesto de la fórmula I* en un compuesto de la fórmula XVI


en donde Ra' y Rc' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi, R* y R** son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector amida, y Rb es un grupo protector carboxi; la reducción del intermedio de la fórmula XVI, y la remoción del grupo protector R* y R**, si está presente, para proporcionar el intermedio de la fórmula VI; en donde la conversión de compuesto de la fórmula I* en el compuesto de la fórmula XVI comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I*, en donde Rc' es hidrógeno y Rb', R* y R** son como se define aquí, con un compuesto de la fórmula XX en la presencia de una base fuerte


en donde Rb es un grupo protector carboxi, para formar un compuesto de la fórmula XV


en donde R* y R** son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I*, Rc' es hidrógeno y Rb es un grupo protector carboxi; el compuesto (XV) luego se reduce diastereoselectivamente para formar un sin-diol de la fórmula XVI


en donde Ra' y Rc' son hidrógeno; o, después, de introducción posterior de grupos protectores, Ra' y Rc' son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi, con la condición que por lo menos uno de los radicales es tal un grupo protector, o Ra' y Rc' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son como se define para el compuesto de la fórmula I*, y Rb es un grupo protector carboxi.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I el radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico es alcanoilo con hasta siete átomos de carbono, ácido arilcarboxílico o halo-alcanosulfonilo C1-7.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en el compuesto de la fórmula I el radical de ácido carboxílico o sulfónico orgánico es ácido benzoico, o trifluorometanosulfonilo.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X en el compuesto de la fórmula I es de la fórmula:


en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector hidroxi y Rb es un grupo protector carboxi.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I el grupo funcional hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado se selecciona de alcoxicarbonilmetoxi C1-7, terc-butiltio, N-benzotriazoliloxi, N-succinimidiloxi, piridiloxi o piridiltio.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el compuesto de la fórmula I el grupo funcional hidrocarbiloxi activado o hidrocarbiltio activado se selecciona de etoxicarbonilmetoxi, cianometoxi, fenaciloxi (Ph-CO-CH2-O), 2-piridiloxi, 2-piridiltio, p-nitrofeniloxi, 2,4-dinitrofeniloxi, pentafluorofeniloxi o 2.4,5-triclorofeniloxi.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde por lo menos uno de los radicales R* y R** es un grupo protector amida.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la reducción diastereoselectiva del compuesto de la fórmula XV se afecta

a) con una mezcla de trietilborano o metóxido de dietilborano y borohidruro de sodio, o
b) con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal homogéneo, o
c) con hidrógeno en la presencia de un catalizador de platino heterogéneo con una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo.

9. Un proceso de la reivindicación 8 en donde el catalizador de metal homogéneo en (b) es un catalizador de rutenio.

10. Un proceso de la reivindicación 8 en donde la sal de metal alcalinotérreo es una sal de magnesio.

11. Un proceso de la reivindicación 10 en donde la sal de magnesio es acetato de magnesio.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que incluye adicionalmente las etapas de convertir el compuesto de la fórmula VI en atorvastatina.

13. Un compuesto de la fórmula XVI


en donde Ra' y Rc' son cada uno independientemente del otro hidrógeno o un grupo protector hidroxi, o Ra' y Rc' juntos son un grupo protector hidroxi puenteado; R* y R** son hidrógeno o fenil-alquilo C1-7; y Rb es un grupo protector carboxi.


 

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