DERIVADOS COVALENTES DE ALCANOLAMIDAS DE ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS Y DICARBOXÍLICOS FUNCIONALMENTE ACTIVOS EN EL RECEPTOR CANNABINOIDE CB2.

Derivados covalentes de alcanolamidas de ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos funcionalmente activos en el receptor cannabinoide CB2 Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados novedosos de alcanolamidas de ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos con aminoalcoholes que pueden utilizarse como agonistas del receptor cannabinoide CB2 y, por lo tanto, como fármacos activos en afecciones patológicas que pueden controlarse por estimulación y/o coestimulación de este receptor. Técnica anterior Los efectos farmacológicos de los cannabinoides fuera del sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, efectos hipotensivos vasculares y endooculares y efectos antiasmáticos y relajantes musculares se conocen desde hace algún tiempo pero, debido a los efectos psicomiméticos concomitantes de estas moléculas, su uso terapéutico está limitado al tratamiento de afecciones patológicas muy graves tales como los estados caquécticos asociados al SIDA y en cualquier caso, en situaciones clínicas particularmente controladas (Hollister L.E. Pharmacol. Rev. 1986, 38: 1- 20). Con respecto a la multiplicidad de los efectos de los cannabinoides, los mecanismos celulares y moleculares en los que éstos se basan están actualmente en investigación activa. Investigaciones recientes han demostrado las funciones de los así llamados receptores cannabinoides CB. De éstos, el receptor CB1, que fue originalmente identificado en el sistema nervioso central (SNC), y el receptor CB2, que se localiza principalmente en células periféricas del sistema inmune y recientemente se ha encontrado en los linfocitos T (Galiegue S. y cols. Eur. J. Pharmacol. 1995, 232: 54-61; Munro S. y cols. Nature 1993, 365: 61-65; Schatz A. R. y cols. Tox. Appl. Pharmacol. 1997, 142: 248-287), se han estudiado en particular. Se considera actualmente que los receptores CB2 puede mediar los efectos de los cannabinoides sobre células del sistema inmune tales como los mastocitos y los linfocitos, por modulación inhibitoria de los niveles de citocinas proinflamatorias que son expresadas y secretadas en exceso por estas células cuando están hiperactivadas por exposición a toxinas tisulares de varios tipos (Matsuda L.A. Cit. Rev. Neurobiol. 1997, 11: 143-146). Por consiguiente, se considera que los agonistas funcionales del receptor CB2, junto con los agonistas funcionales del receptor CB1 que también se han encontrado recientemente en el sistema nervioso periférico (Hohmann A.G. y cols. 1997 Abstract Soc. Neurosci. 23: 1954; Richardson J.D. y cols 1998 J. Neurosci. 18: 451-457) sobre células del sistema inmune (Galiegue S. y cols. Eur. J. Pharmacol. 1995, 232: 54-61) y sobre células de la línea monocitosmacrófagos (Berdyshev E.V. y cols. Eur. J. Pharmacol. 1997, 330: 231-240), tienen asignadas esencialmente las funciones de controlar procesos neuroinmunoinflamatorios (Richardson J.D. y cols. Pain 1998, 75: 111-119; Calignano A. y cols. Nature 1998, 394: 277-281). En estas afecciones, se ha demostrado que la activación funcional sinérgica del receptor CB2 y del receptor CB1 ocasiona el máximo control de los procesos neuroinmunoinflamatorios, incluyendo el fenómeno hiperálgico que frecuentemente acompaña a estos procesos (Calignano A. y cols. Nature 1998, 394: 277-281). Esta sinergia de acción resulta de la activación funcional simultánea de los receptores CB1 y CB2 que se distribuyen y/o expresan de forma distinta, cuantitativamente, en componentes tisulares funcionalmente conectados entre sí en una relación mutua activador-efector, sobre la base de los mediadores químicos liberados de ese modo con estímulo agonista (Calignano A. y cols. Nature 1998, 394: 277- 281; Levi-Montalcini R. y cols. TINS 1996, 19: 514-520). Se ha demostrado que la neurocina NGF es un modulador fundamental de los procesos neuroinmunoinflamatorios desencadenados por productos nocivos de diversos tipos, estando muchas de las poblaciones celulares implicadas en estos procesos dependientes de NGF para su supervivencia, maduración, diferenciación y expresión génica (Levi-Montalcini R. y cols. TINS 1996, 19: 514-520). Es un hecho conocido que el receptor -conocido como trk- que tiene una alta afinidad por NGF, se expresa a nivel del sistema nervioso periférico, en los macrófagos tisulares y en diversas líneas celulares con un carácter inmune tales como los mastocitos, células basófilas y linfocitos. También se sabe que estas poblaciones tisulares también expresan los receptores cannabinoides CB1 y CB2, aunque con un patrón cuantitativo diferente (Galiegue S. y cols. Eur. J. Pharmacol. 1995, 232: 54-61). Resultados recientes demuestran un papel protector del receptor CB2 en procesos neurodegenerativos mediados por aminoácidos excitótoxicos (Skaper S.D. y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1996, 93: 3984-3989). También se ha descubierto muy recientemente que la proteína vírica gp120 del virus VIH responsable del SIDA puede estimular, por interacción con un "supersitio" específico que está presente en una región bien conservada del virus y que puede actuar de este modo como un "superantígeno" (Patella V. y cols. J. Immunol. 1998, 161: 5647-5655), la liberación diferencial desde el mastocito de citocinas específicas -en particular IL4 y IL13- que a su vez son responsables de la maduración y la consiguiente prevalencia de las células Th2 del sistema inmune, por medio de las que el virus encuentra las mejores condiciones de propagación (Marone G. - Artículo para el Congreso de Roma 5-7 de marzo de 1999 - Accademia Nazionale dei Lincei). También se ha demostrado que las células Th2 del sistema inmune (con especial referencia al clon CD4+) expresan el receptor trk que tiene una alta afinidad por NGF y ellas mismas producen NGF como resultado de la estimulación antigénica (Ehrard P.B. y cols. 1993 Proc. Acad. Sci. EE.UU., 90: 2   10984-10988). Recientemente se ha demostrado que el NGF facilita y refuerza la expresión génica y la replicación del virus VIH (Ensoli F. y cols 1994 (Virology, 200: 668-676)). Los niveles de neurocina NGF en el suero de pacientes que padecen SIDA son particularmente altos y contribuyen al avance de la enfermedad (Pica F. y cols. AIDS 1998, 12: 2025-2029). Recientemente se ha demostrado que, en condiciones de estimulación antigénica, los niveles elevados de NGF refuerzan el retorno, la proliferación y la diferenciación tisular de los monocitos circulantes a macrófagos. También se sabe que los macrófagos, por medio de quimiorreceptores adecuados, son reservorios tisulares del virus y elementos de tropismo aumentado para los linfocitos T en los sitios de inflamación donde la propagación del VIH está ampliamente facilitada (Di Marzio P. y cols. AIDS Res. H. Retrov. 1998, 14: 129-138; Gurwitz D. y cols. Mol. Med. Today 1998, 4: 196-200). Recientemente se ha demostrado que, como resultado de la estimulación antigénica, los endocannabinoides funcionalmente activos en los receptores CB1 y CB2 modulan de forma distinta la expresión y/o la secreción de citocinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, IL4, por los monocitos/macrófagos (Berdishev E.V. y cols. Eur. J. Pharmacol. 1997, 330: 231-240). También se sabe que, no sólo los niveles séricos, sino también los niveles tisulares de NGF son particularmente altos durante los procesos neuroinmunoinflamatorios (Levi- Montalcini R. TINS 1996, 19: 514-520). El mastocito es la sede de la síntesis, almacenamiento y liberación de NGF biológicamente activo que es liberado fácilmente por el mastocito en respuesta a estímulos neurogénicos e inmunogénicos (Leon A. y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 91: 3739-3743). Tanto el estímulo antigénico representado por la proteína vírica gp120, como también el estímulo neurogénico representado por la sustancia P que se libera a nivel endotelial en condiciones de exposición al virus VIH (Annunziata P. y cols AIDS 1998, 12: 2377- 2385) son activadores de la hiperdesgranulación de mastocitos. En condiciones de hiperactivación de mastocitos, se conoce la sensibilización de fibras nociceptivas mediadas por NGF con un aumento en los niveles de sustancia P liberada a nivel de las terminaciones nerviosas periféricas. Se sabe que esta liberación de transmisores puede tener lugar de forma ortodrómica por reflejo axonal, o directamente a nivel periférico por medio de un ligando endógeno aún no identificado (Biro T. y cols. J. Invest. Dermatol. 1997, 2: 56-60), debido a la activación de receptores vainilloides adecuados -conocidos como VR- localizados tanto en las terminaciones nerviosas como directamente sobre el mastocito (Biro T. y cols. Blood 1998, 91: 1332-1340). En condiciones de hiperactivación del mastocito por estímulos neurogénicos e inmunogénicos también se sabe que la activación funcional del receptor CB2 expresado por el mastocito ocasiona una modulación inhibitoria... [Seguir leyendo]

- N-[2-(isobutiloxicarbonil)oxietil]hexadecanamida; - N-[3-(etoxicarbonil)oxipropil]hexadecanamida; - N,N 1 -bis[2-(etoxicarbonil)oxietil]nonandiamida; - N-[2-(bencilaminocarbonil)oxietil]hexadecanamida; - N-[2-((etoxicarbonilmetil)aminocarbonil)oxietil] hexadecanamida; - N-[2-[(2-piperidinoetoxi)carbonil]oxietil]hexadecanamida; - metanosulfonato de N-[2-[(2-piperidinoetoxi)carbonil]oxietil]hexadecanamida; - éter tetrahidrofuranílico de N-[2-(hidroxietil)hexadecanamida; - éter tetrahidrofuranílico de N, N 1 -bis(2-hidroxietil)nonandiamida; - éter tetrahidropiranílico de N-[2-(hidroxietil)hexadecanamida; - éter tetrahidropiranílico de N, N 1 -bis(2-hidroxietil)nonandiamida; - N-[2-(etoxicarbonil)oxietil]oleilamida. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso como medicamentos. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso como fármacos con actividad agonista en relación con los receptores cannabinoides CB2. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, para el uso, solos o en asociación con agonistas funcionales del receptor CB1 periférico, como fármacos para el tratamiento de procesos inflamatorios y también aquellos con un componente hiperálgico, tanto con una base neurogénica como con una base inmunogénica, asociados con afecciones patológicas inmunoinflamatorias y neurodegenerativas y afecciones patológicas en las que se observa un efecto no psicomimético de los cannabinoides mediado bien por los receptores CB2 o bien por los receptores CB1 periféricos. 5. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 como aditivos cosméticos. 16