Antiandrógenos "suaves" localmente activos.

Un compuesto de acuerdo con la estructura química: **Fórmula**

en la que Rb es un grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido (con alquilo o fluoroalquilo de C1-C3).

Antiandrógenos "suaves" localmente activos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos antiandrogénicos que se pueden administrar para el tratamiento del exceso de andrógenos en la piel y, como consecuencia, para el tratamiento del acné, la calvicie o el hirsutismo en un sujeto o paciente.

Antecedentes de la invención La acción androgénica es el resultado de una secuencia fisiológicamente compleja controlada, en última instancia, por vías opuestas de biosíntesis y catabolismo de esteroides. Durante décadas se ha supuesto que el producto secretor de los testículos, la testosterona, es el andrógeno predominante, pero ahora se ha reconocido ampliamente que este esteroide de C19 es un precursor androgénico, el producto de vías esteroidogénicas incompletas que conducen a las últimas señales hormonales. En un conjunto de estudios fisiológicos y patológicos se ha demostrado que la testosterona, secretada por los testículos y los ovarios (o sintetizada periféricamente a partir de la androstenodiona secretada por los ovarios) y en primates, por la glándula suprarrenal, es convertida por los tejidos diana en el andrógeno activo, la 5α-dihidrotestosterona (DHT) (1, 2) . La enzima 5α-reductasa de tipo 2 produce el andrógeno activo convirtiendo la testosterona, una Δ4-3-cetona, en el correspondiente esteroide 5α-reducido. La testosterona y la androstenodiona circulantes también sirven como precursores de los estrógenos mediante su conversión en estradiol (E2) y estrona por acción de la enzima aromatasa presente en muchos tejidos, especialmente en grasos (3) . Por tanto, con independencia del sexo, estos C19-Δ4-3-cetoesteroides secretados se convierten periféricamente en señales divergentes para 2 miembros diferentes de la familia de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. Debido a la secreción en los ovarios, los estrógenos se asocian generalmente a las mujeres y, debido a la secreción testicular, los andrógenos se asocian a los varones. En realidad, cada uno desempeña un papel principal en ambos sexos. Como ejemplo, la necesidad de estrógenos en la maduración y mineralización ósea en varones se demostró en un varón resistente a estrógenos que tenía un receptor alfa de estrógenos (ER) mutado (4) . Se sabe que los andrógenos desempeñan importantes papeles fisiológicos en mujeres y un síndrome de deficiencia androgénica en mujeres se reconoce como un importante síndrome clínico que implica defectos en el remodelado óseo, la función sexual y la calidad de vida (5) .

Aunque hay obvios requisitos fisiológicos importantes de andrógenos en mujeres y varones, existe una serie de síndromes en los que se produce superproducción patológica de andrógenos, bien en órganos esteroidogénicos bien en tejidos diana. Quizá, el mejor conocido es el síndrome adrenogenital, principalmente la deficiencia de 21hidroxilasa, que conduce a una sobreproducción de andrógenos por la glándula suprarrenal. Algunas formas de este síndrome solo se expresan sutilmente (no clásico) , lo que conduce a formas más leves de la androgeneización de inicio tardío (hirsutismo, acné) (6) . El trastorno más prevalente del exceso de andrógenos en mujeres es el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , que afecta a más del 5% de las mujeres en edad reproductora (7) . La intervención farmacológica varía en función del trastorno. El síndrome adrenogenital se trata con dexametasona, que reduce la secreción de ACTH, de modo que controla la síntesis suprarrenal de andrógenos (8) . En mujeres, según la fuente de los andrógenos, el hiperandrogenismo a menudo responde a los anticonceptivos orales que reducen la LH y, de este modo, reduce la estimulación de la secreción de andrógenos por los ovarios y el componente estrogénico de los anticonceptivos aumenta los niveles de globulina de unión a hormonas sexuales, lo que disminuye los niveles de testosterona biodisponibles. El hirsutismo significativo a menudo se trata con antiandrógenos, tales como acetato de ciproterona, espironolactona o flutamida: el acetato de ciproterona es una progestina y un antiandrógeno que disminuye los niveles de gonadotropinas, por tanto los andrógenos circulantes, e inhibe la acción androgénica a nivel del receptor (9) ; la espironolactona es un antagonista de mineralocorticoides que también es un antagonista del receptor de andrógenos; la flutamida es un antagonista androgénico puro (10) . Además de los antiandrógenos, se dispone de finasterida, el inhibidor específico de la “activación metabólica” de la testosterona (11) . Este compuesto actúa sobre la enzima 5α-reductasa de tipo 2, bloqueando la conversión periférica de testosterona en DHT en la mayoría de los órganos diana de los andrógenos.

Aunque la disponibilidad de este amplio conjunto de agentes terapéuticos hace posible tratar la mayoría de las formas de síndromes hiperandrogénicos, esta terapia sistémica no carece de inconvenientes. Por ejemplo, en varones, la terapia antiandrogénica con finasterida (Proscar) es habitual en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna, para evitar la progresión a cáncer de próstata. Aunque Proscar es eficaz en la disminución de la incidencia del cáncer de próstata de grado bajo, en realidad aumenta la incidencia de los cánceres de próstata de grado alto (12) . Esto plantea el problema del uso de terapia antiandrogénica para prevenir un trastorno tan grave como el cáncer de próstata. También se ha cuestionado el uso de finasterida para el tratamiento de un problema mucho menos grave; la finasterida, en una formulación denominada Propecia, también se usa para el tratamiento de la calvicie. Aunque Propecia aporta una dosis más baja de finasterida que Proscar, tiene el mismo efecto sobre los niveles de DHT y testosterona en plasma y próstata (13) . Esto ha planteado la posibilidad de que este gran número de varones jóvenes que tomarían Propecia durante la mayor parte de sus vidas para el tratamiento de la alopecia podrían tener un mayor riesgo de cáncer de próstata de grado alto (14) . Como se ha tratado anteriormente, interferir con la acción de los andrógenos tiene ramificaciones clínicas tanto para las mujeres como para los varones, ya que las mujeres también tienen procesos dependientes de andrógenos. Esto se ilustra mediante terapia de sustitución de andrógenos que se ha convertido en un tratamiento recomendado para mujeres con niveles bajos de andrógenos (15) . Por tanto, producir un síndrome de deficiencia de andrógenos mediante inhibición farmacológica de la acción de los andrógenos conlleva riesgos significativos para la salud, tanto de varones como de mujeres.

Aunque es evidente que es eficaz la inhibición de la acción de los andrógenos para tratar el acné y la calvicie en varones y mujeres, y el hirsutismo en mujeres, puede conllevar graves riesgos. No obstante, este riesgo puede no ser necesario, ya que todas esas enfermedades se localizan en la piel, un órgano que se puede tratar directamente en lugar de sistémicamente. El antagonismo androgénico sistémico no es necesario si el antagonista se puede aplicar a la piel y quedar contenido en la misma. Aunque la piel es un órgano que responde a los fármacos aplicados por vía tópica, también es permeable a una amplia variedad de fármacos. Por tanto, muchos fármacos, por ejemplo estrógenos, y la nicotina, que se aplican con parches cutáneos entran en el cuerpo, circulan por la sangre y actúan de forma sistémica (16, 17) . Un antiandrógeno desarrollado para actuar localmente, únicamente en la piel, sin acción sistémica, aliviaría este problema. Es el objeto de esta solicitud el diseño y la síntesis de un antagonista de andrógenos localmente activo para ser aplicado a la piel en el tratamiento de acné, alopecia, seborrea, así como hirsutismo.

Objetos de la invención Es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de acné, alopecia (calvicie) , seborrea (especialmente en mujeres) e hirsutismo.

No es otro objeto de la invención proporcionar métodos para tratar uno o más de acné, calvicie, seborrea e hirsutismo usando compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención.

Es otro objeto más de la presente invención proporcionar nuevos compuestos y composiciones que se puedan usar de forma profiláctica para reducir la probabilidad de la aparición o recurrencia de acné, calvicie, seborrea e hirsutismo.

Uno cualquiera de estos y/u otros objetos de la presente invención se pueden deducir fácilmente a partir de la siguiente descripción de la invención.

Breve descripción de la invención La Figura 1 muestra la unión al receptor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la estructura química:

en la que Rb es un grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido (con alquilo o fluoroalquilo de C1-C3) .

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es en el que Rb es un grupo etilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Rb es un grupo alquilo de C2 o C3 opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Rb es un grupo alquilo de C2 opcionalmente sustituido.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en forma de dosificación tópica.

7. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del acné en un paciente.

8. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la calvicie en un paciente.

9. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del hirsutismo en un paciente.

10. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la seborrea en un paciente.

11. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en la fabricación de un medicamento 25 para el tratamiento del exceso de andrógenos en la piel de un paciente.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho exceso de andrógenos da como resultado la afección de acné, calvicie, hirsutismo o seborrea en la piel de dicho paciente.