ANÁLOGOS PEPTÍDICOS INHIBIDORES DE LA HEPATITIS C.

Un racemato, diestereoisómero o isómero óptico de un compuesto de fórmula (I):

en el que:B es alquilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-4)-cicloalquilo (C3-7), a) en el que dicho cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); y b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y O-alquilo (C1-4); y c) en el que todos los grupos alquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y d) en el que todos los grupos cicloalquilo mencionados son de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través de al menos dos átomos de C; o B es fenilo, alquilo (C1-3)-fenilo, heteroarilo o alquilo (C1-3)-heteroarilo, en el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que los grupos fenilo y heteroarilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4); Y es H o alquilo (C1-6); R3 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-3)-cicloalquilo (C3-7), en el que todos los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -NH(alquilo (C1-4)), -N(alquilo (C1-4))2, -COOH y -CONH2; R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 o -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-7) y alquilo (C1-4)-cicloalquilo (C3-7), en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); y R21 es H o R20 es como se ha definido anteriormente, R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y metilo, y R24 se selecciona de entre -O-alquilo (C1-4), -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2; R1 es alquilo (C1-8) o alquenilo (C2-8); y Rc es hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C1-4)-fenilo, alquilo (C1-4)-naftilo o alquilo (C1-4)-piridinilo; todos ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-6), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo (C1-4)), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2, en el que el alquilo (C1-4) y O-alquilo (C1-6) están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y todos ellos están opcionalmente monosustituidos con nitro; o una sal o éster de los mismos aceptable a nivel farmacéutico

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2004/000319.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: LLINAS-BRUNET, MONTSE, BAILEY, MURRAY, D..

Fecha de Publicación: 11 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 2 de Marzo de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C235/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › de una estructura carbonada saturada.
C07K5/02B

Clasificación PCT:

A61K38/05 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
C07C233/00 C07C […] › Amidas de ácidos carboxílicos.
C07K14/18 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Togaviridae, p. ej. Flavivirus, virus de la peste, virus de la fiebre amarilla, virus de la hepatitis C, virus de la encefalitis japonesa.
C07K5/06 C07K […] › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.

Clasificación antigua:

A61K38/05 A61K 38/00 […] › Dipéptidos.
A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
C07C233/00 C07C […] › Amidas de ácidos carboxílicos.
C07K14/18 C07K 14/00 […] › Togaviridae, p. ej. Flavivirus, virus de la peste, virus de la fiebre amarilla, virus de la hepatitis C, virus de la encefalitis japonesa.
C07K5/06 C07K 5/00 […] › Dipéptidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis C.

Área de la invención

La presente invención está relacionada con los compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y su utilización en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C (HCV). En particular, la presente invención proporciona nuevos análogos peptídicos, composiciones farmacéuticas que contienen tales análogos y métodos para utilizar estos análogos en el tratamiento de la infección del HCV.

Antecedentes de la invención

El virus de la Hepatitis C (HCV) es el principal agente etiológico de hepatitis no A y no B post-transfusional y adquirida en la comunidad a nivel mundial. Se estima que alrededor de 200 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el virus. Un elevado porcentaje de portadores queda infectados de forma crónica y muchos progresan a una enfermedad hepática crónica, denominada hepatitis C crónica. Este grupo posee a su vez un elevado riesgo de padecer una enfermedad hepática grave como la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular y la enfermedad hepática terminal que conducen a la muerte.

El mecanismo mediante el cual el HCV establece la persistencia viral y causa una elevada tasa de enfermedad hepática crónica no se ha esclarecido completamente. No se conoce como interacciona el HCV con el sistema inmune huésped y lo evade. Además, todavía no se ha establecido el papel de las respuestas inmunes celular y humoral en la protección frente a la infección y enfermedad causada por el HCV. Se han descrito inmunoglobulinas para la profilaxis de la hepatitis vírica asociada a la transfusión, sin embargo, el Center for Disease Control no recomienda en la actualidad el tratamiento con inmunoglobulinas con este propósito. La ausencia de una respuesta inmune protectora efectiva dificulta el desarrollo de una vacuna o de medidas de profilaxis adecuadas tras una exposición, de forma que a corto plazo, se han depositado muchas esperanzas en las intervenciones antivirales.

Se han realizado varios estudios clínicos con la finalidad de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar de forma efectiva la infección por HCV en pacientes que padecen hepatitis C crónica. Estos estudios involucran la utilización de interferón alfa, solo y en combinación con otros agentes antivirales. Tales estudios han mostrado que un número sustancial de los participantes no responde a estas terapias, y de los que responden de forma favorable, una gran proporción recidiva tras la finalización del tratamiento.

Hasta hace poco, el interferón (IFN) era la única terapia disponible con beneficios probados aprobada en clínica para los pacientes con hepatitis C crónica. Sin embargo, la tasa de respuesta sostenida es baja y el tratamiento con interferón también induce efectos colaterales graves (es decir retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que reducen la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha aprobado el uso de interferón en combinación con ribavirina para los pacientes que no responden al IFN solo. Sin embargo, los efectos colaterales causados por el IFN no se reducen con esta terapia de combinación. Las formas pegiladas de los interferones como el PEG-Intron® y Pegasys® aparentemente evitan de forma parcial los efectos colaterales deletéreos pero los fármacos antivirales siguen siendo la terapia de elección para el tratamiento por vía oral del HCV.

Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por HCV que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes.

El HCV es un virus de RNA de cadena positiva con cubierta de la familia Flaviviridae. El genoma de RNA de cadena sencilla del HCV es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y posee un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica una única gran poliproteína de alrededor de 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples puntos por las proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del HCV, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) la efectúan dos proteasas virales. La primera, aunque aún no se ha caracterizado extensivamente, escinde la unión entre NS2-NS3 (a continuación denominada proteasa NS2/3); la segunda es una proteasa de serina que se encuentra en la región N-terminal de NS3 (proteasa NS3) y media todas las subsiguientes escisiones posteriores a NS3, tanto en cis, en la diana de escisión NS3-NS4A, como en trans, para las dianas restantes NS4A-NS4B, NS4BNS5A y NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece realizar múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente colaborando en la localización de NS3 y otros componentes de la replicasa viral en la membrana. La formación del complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para las etapas del procesado, potenciando la eficiencia proteolítica en todas las dianas. La proteína NS3 también muestra las actividades trifosfatasa de nucleósidos y helicasa de RNA. La NS5B es una polimerasa de RNA dependiente de RNA que está involucrada en la replicación del HCV.

Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales es la inactivación de las enzimas codificadas por el virus que son esenciales para la replicación del virus.

En la WO 00109543, los compuestos de fórmula

en la que R² posee un significado preferible de un residuo quinolinilo no sustituido o mono- o di-sustituido como se define aquí, se describen como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C, una enzima esencial para la replicación del virus de la hepatitis C.

La presente invención ahora proporciona compuestos peptídicos estructuralmente diferentes que son inhibidores de la proteasa NS3. Además, se proporcionan compuestos que son activos en cultivo celular.

Una ventaja de un aspecto de la presente invención reside en el hecho de que los compuestos de acuerdo con esta invención específicamente inhiben la proteasa NS3 y no muestran una actividad inhibitoria significativa frente a otras proteasas de serina como la elastasa de los leucocitos humanos (HLE), la elastasa pancreática porcina (PPE) o la quimiotripsina bovina pancreática, o proteasas de cisteína como la catepsina B de hígado humana (Cat B).

Resumen de la invención

En el alcance de la invención se incluyen un racemato, diestereoisómero o isómero óptico de un compuesto de fórmula (I):

en la que:

B es alquilo (C_2-10), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-4)-cicloalquilo (C_3-7),

a) en el que dicho cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes selecciona de entre hidroxi y O-alquilo (C_1-4); y

c) en el que todos los grupos alquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y

d) en el que en todos los grupos cicloalquilo mencionados son de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos CH2 que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse por -O- de forma que el átomo de O se une al átomo de N al que B está unido a través de al menos dos átomos de C; o

B es fenilo, alquilo (C_1-3)-fenilo, heteroarilo o alquilo (C_1-3)-heteroarilo, en el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que dichos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes selecciona de entre halógeno, -OH, alquilo (C_1-4), O-alquilo (C_1-4), S-(C_1-4) alquilo, -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂, -CONH₂ y -CONH-alquilo (C_1-4);

Y es H o alquilo (C_1-6);

R3 es alquilo (C_1-8),...

Reivindicaciones:

1. Un racemato, diestereoisómero o isómero óptico de un compuesto de fórmula (I):

en el que:

B es alquilo (C_2-10), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-4)-cicloalquilo (C_3-7),

a) en el que dicho cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y O-alquilo (C_1-4); y

c) en el que todos los grupos alquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y

d) en el que todos los grupos cicloalquilo mencionados son de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH₂ que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través de al menos dos átomos de C;

B es fenilo, alquilo (C_1-3)-fenilo, heteroarilo o alquilo (C_1-3)-heteroarilo, en el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que los grupos fenilo y heteroarilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C_1-4), O-alquilo (C_1-4), S-alquilo (C_1-4), -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂, -CONH₂ y -CONH-alquilo (C_1-4);

Y es H o alquilo (C_1-6);

R3 es alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-3)-cicloalquilo (C_3-7), en el que todos los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C_1-4), O-alquilo (C_1-4), S-alquilo (C_1-4), -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)), -N(alquilo (C_1-4))₂, -COOH y -CONH₂;

R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 o -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo (C_1-8), cicloalquilo (C_3-7) y alquilo (C_1-4)-cicloalquilo (C_3-7), en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

R21 es H o R20 es como se ha definido anteriormente,

R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y metilo, y

R24 se selecciona de entre -O-alquilo (C_1-4), -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂;

R1 es alquilo (C_1-8) o alquenilo (C_2-8); y

Rc es hidroxi o NHSO₂Rs, en el que Rs es alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-7), alquilo (C_1-6)-cicloalquilo (C_3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C_1-4)-fenilo, alquilo (C_1-4)-naftilo o alquilo (C_1-4)-piridinilo; todos ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C_1-4), O-alquilo (C_1-6), -CO-NH₂, -CO-NH(alquilo (C_1-4)), -CO-N(alquilo (C_1-4))₂, -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂, en el que el alquilo (C_1-4) y O-alquilo (C_1-6) están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y todos ellos están opcionalmente monosustituidos con nitro;

o una sal o éster de los mismos aceptable a nivel farmacéutico.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

B es alquilo (C_2-10), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-4)-cicloalquilo (C_3-7),

a) en el que dicho cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y O-alquilo (C_1-4); y

c) en el que todos los grupos alquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y

d) en el que en dicho grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH₂ que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O- de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través de al menos dos átomos de C;

B es fenilo, alquilo (C_1-3)-fenilo, heteroarilo o alquilo (C_1-3)-heteroarilo, en el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que dichos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C_1-4), O-alquilo (C_1-4), S-alquilo (C_1-4), -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂, -CONH₂ y -CONH-alquilo (C_1-4);

Y es H o alquilo (C_1-6);

R3 es alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-3)-cicloalquilo (C_3-7), en el que dichos grupos cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C_1-4), O-alquilo (C_1-4), S-alquilo (C_1-4), -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂, -COOH y -CONH₂;

R2 es R20-NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 y -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo (C_1-8), cicloalquilo (C_3-7) y alquilo (C_1-4)-cicloalquilo (C_3-7), en el que dicho cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

R21 es H o R20,

R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y metilo, y

R24 se selecciona de entre: -O-alquilo (C_1-4), NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂;

R1 es alquilo (C_1-6) o alquenilo (C_2-6); y

Rc es hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-6)-cicloalquilo (C_3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C_1-4)-fenilo, alquilo (C_1-4)-naftilo o alquilo (C_1-4)-piridinilo; todos ellos están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre NH(alquilo (C_1-4)), -CO-N (alquilo (C_1-4))₂, -NH₂, -NH(alquilo (C_1-4)) y -N(alquilo (C_1-4))₂; y todos ellos están opcionalmente monosustituidos con nitro;

o una sal o éster de los mismos aceptable a nivel farmacéutico.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es alquilo (C_2-10), cicloalquilo (C_3-7), alquilo (C_1-3)-cicloalquilo (C_3-7) o fenilo,

a) en el que dicho cicloalquilo, alquilo-cicloalquilo y fenilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

b) en el que todos ellos pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y O-alquilo (C_1-4); y

c) en el que todos los grupos alquilo y fenilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con flúor o monosustituidos con cloro o bromo, y

d) en el que en todos los grupos cicloalquilo mencionados de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH₂ que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O- de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través de al menos dos átomos de C.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que B se selecciona de entre etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y fenilo;

a) en el que cada uno de los grupos mencionados están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre metilo y etilo;

b) en el que cada uno de los grupos mencionados están opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, metoxi y etoxi; y

c) en el que cada uno de los grupos alquilo y fenilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con flúor o monosustituidos con cloro o bromo; y

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que B es alquilo (C_3-8), cicloalquilo (C_5-6) o fenilo, en el que todos los grupos mencionados pueden estar mono- o disustituidos con metilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que B se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, 1,9-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilociclopentilo, 1-metilociclohexilo y fenilo.

7. El compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes en el que Y es H.

8. El compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es alquilo (C_1-6), cicloalquilo (C_3-7) o alquilo (C_1-3)-cicloalquilo (C_3-7), en el todos los grupos cicloalquilo mencionados están opcionalmente sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo (C_1-4).

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3 se selecciona de entre 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilociclopentilo, 1-metilciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, (1-metilciclopentil)metilo y (1-metilciclohexil)metilo.

10. El compuesto de acuerdo con reivindicación 9, en el que R3 se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 1-metilciclohexilo.

11. El compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 o -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo (C_1-4), cicloalquilo (C_3-7) y alquilo (C_1-3)-cicloalquilo (C_3-7), en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C_1-3); y

R21 es H o R20; y

R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y metilo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R2 es -NHR21 o -NHCOR20.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R20 y R21 se seleccionan de forma independiente de entre: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, todos ellos están opcionalmente mono- o disustituidos con metilo o etilo.

14. El compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que R24 se selecciona de entre OCH₃ y N(CH3)₂.

15. El compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es etilo o vinilo.

16. El compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que Rc se selecciona de entre hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es metilo, etilo, n-propilo i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metil-propilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, piridinilo, fenilmetilo, naftilmetilo o piridinilmetilo, todos ellos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre

a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre flúor y metilo;

b) uno o dos sustituyentes seleccionados de entre hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi; y

c) un sustituyente seleccionado de entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH₂, -CO-NHCH₃, -CO-N(CH₃)₂, -NH₂, -NH(CH₃) y -N(CH₃)₂.

17. El compuesto de acuerdo con reivindicación 16, en el que Rc se selecciona de entre hidroxi, NHSO₂-metilo, NHSO₂-etilo, NHSO₂-(1-metil)etilo, NHSO₂-propilo, NHSO₂-ciclopropilo, NHSO₂-ciclopropilmetilo, NHSO₂-ciclobutilo, NHSO₂-ciclopentilo y NHSO₂-fenilo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que Rc es hidroxi.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que Rc es NHSO₂-ciclopropilo.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

B es alquilo (C_3-8), cicloalquilo (C_5-6) o fenilo, todos los grupos mencionados están opcionalmente mono- o disustituidos con metilo;

Y es H o metilo;

R3 es alquilo (C_1-6) o cicloalquilo (C_3-7), dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo (C_1-4);

R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 y -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; todos ellos están opcionalmente sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre metilo y etilo;

R21 es H o R20;

R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y metilo;

R24 es -OCH₃ o -N(CH₃)₂;

R1 es etilo o vinilo; y

Rc es hidroxi, NHSO₂-metilo, NHSO₂-etilo, NHSO₂-(1-metil)etilo, NHSO₂-propilo, NHSO₂-ciclopropilo, NHSO₂- ciclopropilmetilo, NHSO₂-ciclobutilo, NHSO₂-ciclopentilo o NHSO₂-fenilo.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo, 1-metilciclohexilo y fenilo; Y es H; R3 se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 1-metilciclohexilo; R2 es -NHR21 o -NHCOR20, en el que R20 y R21 se seleccionan de forma independiente de entre: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, todos ellos están opcionalmente mono- o disustituidos con metilo o etilo; R24 es -OCH₃; R1 es vinilo y Rc es hidroxi o NHSO₂-ciclopropilo.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que B se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo; R3 se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo y ciclohexilo y Rc es hidroxi.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula

en el que B, R3, R2, y R24 se definen de acuerdo con la siguiente tabla:

24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva antiviral frente a la hepatitis C de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23 o una sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico, en una mezcla con un medio transportador o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 que además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antiviral distinto.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que dicho agente antiviral es la ribavirina.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que dicho agente antiviral se selecciona de entre otro agente anti-HCV, inhibidor del HIV, inhibidor del HAV o inhibidor del HBV.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, en la que dicho agente anti-HCV distinto se selecciona de entre agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa NS3 del HCV, inhibidores de la polimerasa del HCV e inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del HCV.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en la que dicho agente inmunomodulador se selecciona de entre interferón α e interferón α pegilado.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en la que dicho inhibidor de otras dianas en el ciclo de vida del HCV se selecciona de entre inhibidores de: la helicasa, proteasa NS2/3 y el punto interno de entrada del ribosoma (IRES).

31. La utilización de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23, o una sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una infección del virus de la hepatitis C en un mamífero.

32. La utilización de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23 o una sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico en combinación con al menos un agente antiviral diferente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección del virus de la hepatitis C en un mamífero.

33. La utilización de acuerdo con la reivindicación 32, en la que dicho agente antiviral es la ribavirina.

34. La utilización de acuerdo con la reivindicación 32, en la que dicho agente antiviral diferente se selecciona de entre otro agente anti-HCV, inhibidor del HIV, inhibidor del HAV e inhibidor del HBV.

35. La utilización de acuerdo con la reivindicación 34, en la que dicho agente anti-HCV diferente se selecciona de entre agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa NS3 del HCV, inhibidores de la polimerasa del HCV e inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del HCV.

36. La utilización de acuerdo con la reivindicación 35, en la que dicho agente inmunomodulador es el interferón α.

37. La utilización de acuerdo con la reivindicación 35, en la que dicho agente inmunomodulador es el interferón α pegilado.

38. La utilización de acuerdo con la reivindicación 35, en la que dicho inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del HCV se selecciona de entre los inhibidores de: la helicasa, proteasa NS2/3 y el punto interno de entrada del ribosoma (IRES).

39. Un método in vitro para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C exponiendo el virus a una cantidad inhibitoria de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23, o una sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico.

40. Un proceso para la preparación de un análogo peptídico de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23 que comprende el paso de acoplar un péptido de fórmula (III):

en el que Rc es -O-CGP o -NHSO2Rs; y R24, R2, R1, y Rs se definen como en la reivindicación 1 y CPG es un grupo protector carboxilo;

con una porción ácido succínico de fórmula (II):

en el que B, Y y R3 son como se definen en la reivindicación 1.

Patentes similares o relacionadas:

Procedimiento para la preparación de derivados de 1-H-pirrolidin-2,4-diona, del 22 de Julio de 2020, de BAYER CROPSCIENCE AKTIENGESELLSCHAFT: Compuestos de la fórmula (X) **(Ver fórmula)** en la que A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo C6 saturado, […]

Procedimiento para la preparación de derivados de 1-H-pirrolidin-2,4-diona, del 8 de Noviembre de 2018, de BAYER CROPSCIENCE AG: Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) **Fórmula** en la que W representa hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, […]

Catalizador que contiene bismuto para composiciones de poliuretano, del 12 de Febrero de 2016, de SIKA TECHNOLOGY AG: Catalizador que contiene bismuto, obtenible mediante reacción de al menos una sal de bismuto (III) o un complejo de bismuto (III) con al menos una 1,3-cetoamida […]

Antiandrógenos "suaves" localmente activos, del 19 de Marzo de 2014, de YALE UNIVERSITY: Un compuesto de acuerdo con la estructura química: **Fórmula** en la que Rb es un grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido (con alquilo o fluoroalquilo […]

Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición, del 19 de Septiembre de 2012, de LES LABORATOIRES SERVIER: Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I): caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VI): se somete a la acción de […]

NUEVO MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE (S)-PREGABALINA, del 24 de Mayo de 2012, de MOEHS IBERICA, S.L.: Método para la preparación de una sal (III) de pregabalina y ácido (S)-mandélico con un contenido en el diastereómero (S,S) mayor que 80% que comprende las siguientes etapas: (a) […]

DERIVADOS COVALENTES DE ALCANOLAMIDAS DE ÁCIDOS MONOCARBOXÍLICOS Y DICARBOXÍLICOS FUNCIONALMENTE ACTIVOS EN EL RECEPTOR CANNABINOIDE CB2, del 15 de Noviembre de 2011, de INNOVET ITALIA S.R.L.: Compuestos según se enumeran: - N-[2-(etoxicarbonil)oxietil]hexadecanamida; - N-[2-(isobutiloxicarbonil)oxietil]hexadecanamida; - N-[3-(etoxicarbonil)oxipropil]hexadecanamida; […]

PROCESOS PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE ACIDO 7-AMINO SIN 3,5-DIHIDROXI HEPTANOICO, INTERMEDIOS DE LOS MISMOS Y METODOS PARA SU PREPARACION, del 1 de Junio de 2010, de BASF SE: Un proceso para la preparación del intermedio de la fórmula VI