Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición.

Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I):

caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VI):

se somete a la acción de un tiol en un disolvente orgánico para formar el hemitioacetal de fórmula (VII):

donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, opcionalmente perfluorado,un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, o un grupo CH2CO2Et,el cual se somete a una reacción de ciclación para obtener el compuesto de fórmula (VIII):

donde R tiene el significado arriba definido,

que se somete a una reacción de reducción para obtener ivabradina, de fórmula (I), que en caso dado sepuede transformar en sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, ácido seleccionado deentre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico,succínico, glutámico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónicoy canfórico, y en sus hidratos.

Nuevo procedimiento de sintesis de ivabradina y de sus sales de adicion La presente invencion se refiere a un procedimiento de sintesis de ivabradina, de formula (I) :

o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]-propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H3-benzacepin-2-ona,

de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable y de sus hidratos.

La ivabradina y sus sal es de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable, y mas particularmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacologicas y terapeuticas muy interesantes, en especial propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean utiles en el tratamiento o la prevencion de diferentes situaciones clinicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y los trastornos del ritmo asociados, y tambien de diferentes patologias que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y en la insuficiencia cardiaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparacion y utilizacion en terapeutica de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable, en particular de su clorhidrato.

Los documentos 2008/146308 y WO 2005/110993 describen la sintesis de ivabradina.

La presente invencion describe la sintesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de formula (II) :

que se desdobla para obtener el compuesto de formula (III) :

el cual se somete a reaccion con el compuesto de formula (IV) :

para obtener el compuesto de formula (V) :

cuya hidrogenacion catalitica conduce a la ivabradina, que se transforma despues en su clorhidrato. El inconveniente de esta via de sintesis es que solo produce ivabradina con un rendimiento del orden del 1%. Teniendo en cuenta el interes farmaceutico de este compuesto, er a importante po der acc eder al mismo co n un

procedimiento de sintesis competitivo, que produjera ivabradina con un buen rendimiento. La presente invencion se refiere a un procedimiento de sintesis de ivabradina, de formula (I) :

caracterizado porque el compuesto de formula (VI) :

se somete a la accion de un tiol, en un disolvente organico, para formar el hemitioacetal de formula (VII) :

donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, opcionalmente perfluorado, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, o un grupo CH2CO2Et,

que se somete a una reaccion de ciclacion para obtener el compuesto de formula (VIII) :

donde R tiene el significado arriba definido,

el cual se somete a una reaccion de reduccion para obtener la ivabradina de formula (I) , que en caso dado se puede transformar en sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable, acido seleccionado de entre los acidos clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, succinico, glutamico, fumarico, tartarico, maleico, citrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, bencenosulfonico y canforico, y en sus hidratos.

Preferentemente, el disolvente utilizado en la reaccion de formacion del hemitioacetal de formula (VII) es diclorometano.

Preferentemente, el tiol seleccionado para su reaccion con el compuesto de formula (VI) es tiofenol.

El disolvente utilizado de forma preferente para la reaccion de ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) es diclorometano.

En una forma de realizacion preferente de la invencion, la reaccion de ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de un reactivo sele ccionado de entre anhidrido acetico, anhidrido trifluoroacetico o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.

De forma especialmente preferente, la reaccion de ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula

(VIII) se lleva a cabo en presencia de anhidrido trifluoroacetico. De forma especialmente preferente, la reaccion de ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula

(VIII) se lleva a cabo en presencia de anhidrido triflu oroacetico yun acido de Le wis seleccionado entre BF3·OEt2, Sc (OTf) 3 o Yb (OTf) 3.

De forma particularmente preferente, la reaccion de ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de anhidrido trifluoroacetico y BF3·OEt2. La reaccion de reduccion del compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo preferentemente en presencia de niquel de Raney en etanol o en presencia de yoduro de samario (II) en tetrahidrofurano.

Los compuestos de formulas (VI) , (VII) y (VIII) son productos nuevos, utiles como productos intermedios de sintesis en la industria quimica o farmaceutica, en particular en la sintesis de la ivabradina, de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable y de sus hidratos, y como tales son parte integrante de la presente invencion.

Lista de las abreviaturas utilizadas: DMF: N, N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfoxido THF: tetrahidrofurano IR: infrarrojo Los siguientes ejemplos ilustran la invencion. Los puntos de fusion (PF) se han medido en el banco de Kofler (BK) . Los espectros infrarrojos se han registrado en un aparato Infra-rouge Bruker, tensor 27, accesorio ATR Golden Gate.

Los productos se depositan puros sobre la pletina.

Ejemplo 1: [2- (3, 4-dimetoxifenil) etil]carbamato de terc-butilo A una solucion de 2- (3, 4-dimetoxifenil) etilamina (10 g; 55, 2 mmol) en diclorometano (200 ml) se a nade dicarbonato de di-terc-butilo (12 g; 55, 2 mmol) . Desp ues de 1 hora de contacto a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra bajo presion reducida. El residuo se recoge en pentano (100 ml) y, despues de 1 hora de contacto a temperatura ambiente, la suspension se filtra con frita. Se obtienen 13, 2 g del producto indicado en el titulo en forma de un solido.

Rendimiento = 85%; PF = 65 ± 2DC.

Ejemplo 2: 3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}- (metil) amino]propil-[2- (3, 4dimetoxifenil) etil]carbamato de terc-butilo A una solucion del compuesto obtenido en la etapa anterior (7, 6 g; 27 mmol) en 40 ml de DMF se anade NaH (60% en aceite) (1, 1 4 g; 28, 5 mmol) en peq uenas fracciones a temperatura a mbiente. Desp ues de 1 hor a de contacto a temperatura ambiente, se an ade una solucion de 3-cloro-N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-Nmetil-1-propanoamina (7, 68 g; 27 mmol) en 16 ml de DMF y el medio de reaccion se calienta luego a 80DC durante 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el medio de reaccion se vierte sobre una mezcla de agua destilada y hielo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secan sobre MgSO4 y despues se concentran bajo presion reducida. El residuo se purifica por cromatografia con silice (CH2Cl2/EtOH: 95/5) y se obtienen 9, 1 g del producto indicado en el titulo en forma de un aceite.

Rendimiento = 64%; IR: v = 3340, 1678, 1519, 1167 cm-1

Ejemplo 3: N-{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-N’-[2- (3, 4-dimetoxifenil) etil]-N-metil1, 3-propanodiamina 9 g (17 mmol) del compuesto obtenido en la etapa anterior se disuelven en una solucion de etanol clorhidrico 2, 8N. Despues de 2 horas de contacto a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra bajo presion reducida. El residuo se recoge en sosa 1N y luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Despues de secar la fase organica sobre MgSO4 y de concentrarla bajo presion reducida, se obtienen 6, 8 g del producto indicado en el titulo en forma de un aceite.

Rendimiento = 93%; IR: v = 3304, 2793, 1261, 1236, 1205, 1153 cm-1.

Ejemplo 4: N-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}- (metil) amino]propil}-N-[2- (3, 4dimetoxifenil) etil]-2-hidroxiacetamida Etapa 1: Acetato de 2-{13-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil) - (metil) amino]propil} [2- (3, 4dimetoxifenil) etil]amino}-2-oxoetilo A una solucion del compuesto obtenido en la etapa anterior (6, 8 g; 15, 8 mmol) en 200 ml de diclorometano se anade, a 0DC, trietilamina (3, 1 g; 22 mmol) y despues gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (2, 1 ml; 19 mmol) . Despues de media hora de contacto a temperatura ambiente, el medio de reaccion se lava con agua destilada y la fase organica se seca sobre MgSO4. Despues de concentrar la fase or ganica bajo presion reducida se obtienen 8 g de l producto del titulo en forma de un aceite, que se utiliza sin purificacion en la siguiente etapa.

Etapa 2: N-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de sintesis de ivabradina, de formula (I) :

caracterizado porque el compuesto de la formula (VI) :

se somete a la accion de un tiol en un disolvente organico para formar el hemitioacetal de formula (VII) :

donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, opcionalmente perfluorado, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, o un grupo CH2CO2Et,

el cual se somete a una reaccion de ciclacion para obtener el compuesto de formula (VIII) :

donde R tiene el significado arriba definido,

que se somete a una reaccion de reduccion para obtener ivabradina, de formula (I) , que e n caso dado se puede transformar en sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable, acido seleccionado de entre los acidos clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, succinico, glutamico, fumarico, tartarico, maleico, citrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, bencenosulfonico y canforico, y en sus hidratos.

2. Procedimiento de sintesis segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el disolvente organico utilizado en la reaccion de formacion del hemitioacetal de formula (VII) es diclorometano.

3. Procedimiento de sintesis segun una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el tiol sometido a reaccion con el compuesto de formula (VI) es tiofenol.

4. Procedimiento de sintesis segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el disolvente utilizado en la reaccion de ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) es diclorometano.

5. Procedimiento de sintesis s egun un a de las reiv indicaciones 1 a 4, c aracterizado porque la re accion d e ciclacion del compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de un reactivo seleccionado de e ntre anhidrido acetico, a nhidrido trifluor oacetico o triflu orometanosulfonato de trimetilsililo.

6. Procedimiento de sintesis segun la reivi ndicacion 5, caracteriz ado porque la re accion d e cicla cion d el

compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de anhidrido trifluoroacetico.

7. Procedimiento de sintesis segun la reivi ndicacion 6, caracteriz ado porque la re accion d e cicla cion d el compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de anhidrido trifluoroacetico y de un acido de Lewis seleccionado entre BF3·OEt2, Sc (OTf) 3 o Yb (OTf) 3.

8. Procedimiento de sintesis segun la reivi ndicacion 7, caracteriz ado porque la re accion d e cicla cion d el compuesto de formula (VII) en el compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de anhidrido trifluoroacetico y de BF3·OEt2.

9. Procedimiento de sintesis s egun un a de las reiv indicaciones 1 a 8, c aracterizado porque la re accion d e reduccion del compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo en presencia de niquel de Raney en etanol o en 20 presencia de yoduro de samario (II) en tetrahidrofurano.

10. Compuesto de formula (VI) :

11. Compuesto de formula (VII) :

donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, opcionalmente perfluorado, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, o un grupo CH2CO2Et.

12. Compuesto de formula (VIII) :

donde R tiene el significado definido en la reivindicacion 11.