Compuesto de la fórmula la

y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de Fórmula la y/o mezclas de estas formas en cualquierproporción;

y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la, y/o solvatos ° hidratos delcompuesto de la fórmula la, en donde

el radical representa un espirocompuesto,

en donde los anillos parciales son en cada caso iguales diferentes y representan, demanera independiente entre sí,

a) un -cicloalquilo (C3-C11) saturado parcialmente saturado, en donde cicloalquilo está sin puentear, puenteadocondensado, y está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamañodel anillo, una, dos, tres, cuatro cinco veces con R4, bien

b) un heterocido con tres a once miembros, saturado parcialmente saturado, que puede contener, dependiendodel tamaño del anillo, uno, dos, tres cuatro heteroátomos, iguales diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógenoazufre y en donde el heterocido está sin puentear, puenteado condensado, y está sin sustituir bien estásustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro cincoveces con R4, en donde R4 representa -N02 , -CN, ≥0, ≥S, -OH, -CF3, -SFs, -alquilen (Co-C3)-S-R10, -0-CF3,-Si-(CH3h. -S-CF3, -alquilen (Co-Cs)-0-C(O)-R21, -alquilen (Co-Cs)-C(O)-O-R 10, -alquilen (Co-C3)-0-R10, -alquilen(Co-C3)-N(R21 )-R22, -alquilen (Co-C3)-N(R 1 0)-S(02)-R1 0, -alquilen (Co-Cs)-cicloalquil (C3-Ce)-R23, -S-CF3, -alquilen

(Co-Cs)-fluoroalquilo (C1-C3), -alquilen (Co-Cs)-N(R10)-C(O)-R21, -alquilen (Co-C3)-C(0)-N(R21)-R22, -alquilo (CO-C4),

en donde alquilo está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos tres veces conR9, -alquilen (Co-C4)-arilo, en donde arilo está seleccionado del grupo de fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, en dondearilo está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos tres veces conRB, bien-alquilen (Co-C4)-Het, en donde Het está seleccionado del grupo de azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo,benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo,dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolilo,isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo,octahidroisoquinolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo,pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo,tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo,y este radical Het está sin sustituir bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos tres vecescon RB.

Nitrilos espirocíclicos como inhibidores de proteasa

La invención se refiere a espirocompuestos carbocíclicos y espirocíclicos sustituidos de la fórmula la, que inhiben proteasas de tiol, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su empleo como medicamentos.

Las enzimas proteolíticas, conocidas como proteasas y peptidasas, son enzimas muy importantes, que constituyen aproximadamente 2% de los genes del organismo humano, de microorganismos patógenos y también de otras formas de vida. Su especial importancia radica en el hecho de que afectan a muchos procesos fisiológicos en los que desempeñan un papel significativo en la activación, la síntesis o la degradación de otras proteínas. De ello se deduce forzosamente una función reguladora decisiva que comienza en la concepción y continúa en el nacimiento, el crecimiento, la maduración, el envejecimiento, la enfermedad y hasta la muerte.

El equilibrio de los distintos procesos tiene una importancia crucial para la vida y la supervivencia de los organismos. Si, por factores endógenos o exógenos tales como la predisposición genética o factores ambientales, se llega a un desequilibrio de los procesos catalizados por proteasas, pueden producirse perturbaciones masivas en el proceso normal de desarrollo, trastomos agudos y crónicos graves de la salud, y hasta enfermedades potencialmente mortales.

Del mismo modo, las proteasas son esenciales y responsables de procesos de rerAicación y transmisión de organismos víricos, bacterianos y otros organismos parásitos, que son responsables, por ejemplo, de enfermedades infecciosas y, estrictamente hablando, evidentemente, de todos los demás procesos fisiológicos y fisiopatológicos en el reino vegetal y animal.

Debido a esta gran importancia general para nuestra salud, ya han sido desarrollados un gran número de inhibidores de proteasa, que están en el mercado o en las diversas etapas del desarrollo, y no sólo como medicamentos, sino también como agentes de diagnósticos, vacunas o suplementos alimenticios.

Se distinguen cinco clases de enzimas proteolíticas, que se clasifican según los restos catalítica mente activos relevantes para la hidrólisis enzimática: aspartil-, serín-, cisteín-, metalo-y treonín-proteasas. Los inhibidores de todas estas clases son objeto de amplios trabajos dentro del vasto campo de la lucha contra las más diversas enfermedades. Están disponibles en el mercado algunos inhibidores de proteasa muy eficaces, por ejemplo inhibidores de ACE, inhibidores de la proteasa de VIH-1, e inhibidores de trombina y de elastasa, seguidos de un gran número de inhibidores que se encuentran en fases clínicas. Se hallará un resumen, por ejemplo, en Medicinal Chemistr y , 2005, vol. 1, nO 1, páginas 71-104.

Las cisteín- (tiol-) proteasas se dividen en tres clases principales: proteasas similares a papaína, proteasas similares a ICE (caspasas) y proteasas picornavíricas. Aquí, el mecanismo consiste en la hidrólisis del enlace amida de una manera semejante a la clase de las serín-proteasas, a través del ataque del anión tiolato al carbono del carbonilo y la formación de un estado de transición tetraédrico. Son representantes destacados de la superfamilia de papaína, como grupo mayor y más importante de las tiol-proteasas, las catepsinas, que tienen una amplia distribución natural en diferentes tejidos y que desempeñan una función importante tanto en procesos fisiológicos normales como en procesos patológicos. Merece subrayarse en particular la degradación intracelular de proteínas y los procesos de remodelación. Por tanto, se ha concedido importancia a cisteín-catepsinas en las siguientes categorías generales: enfermedades musculoesqueléticas, especialmente enfermedades degenerativas óseas, enfermedades inflamatorias, especialmente artritis, enfermedades ateroscleróticas, enfisemas, distrofias, enfermedades cancerosas, enfermedades del aparato de soporte dentario, enfermedades infecciosas (infecciones víricas, parasitarias y bacterianas) , enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del sistema inmunitario, isquemia, leucodistrofias, glomerulonefritis. Según la naturaleza de las proteasas, las propiedades patógenas se ejercen en particular por tres mecanismos principales: la degradación del tejido (conjuntivo) , con lo cual se desencadenan numerosas sintomatologías y también otros procesos, la generación de proteínas y péptidos patógenos o bioactivos, que a su vez ejercen su efecto directamente o en cascada de señales, y el procesamiento de antígenos, por ejemplo la presentación de péptidos antigénicos en la superficie celular, con lo cual se inicia finalmente una respuesta inmunitaria.

Representantes conocidos de las cisteín-catepsinas son, en especial, las catepsinas B, H, K, L, F, V, W, X, 0, C y S

(A. J. Barrett; N. D. Rawlings; J. F. Woessner; compiladores; Handbook of Proteolytic Enzymes, 2a edición, 2004; editor: Elsevier, Londres) .

La catepsina F se encontró por vez primera en macrófagos, y está implicada en el procesamiento de antígenos. A causa de su aparición en macrófagos pulmonares estimulados, se ha postulado una función importante en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.

La catepsina L está implicada en la proteólisis lisosómica normal así como en diferentes procesos morbosos tales como metástasis de melanomas.

La catepsina S desempeña un papel clave en muchos procesos que son importantes en el marco de la presentación de antígeno y, por tanto, se encuentra amplificada en células presentadoras de antígeno. Desde este punto de vista, los inhibidores de la catepsina S posiblemente sean agentes activos en la prevención, inhibición o tratamiento de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias. Además, la catepsina S es secretada también por algunas células presentadoras de antígeno y por ello desempeña un papel en las interacciones de la matriz extracelular, que tienen también una importancia crucial en muchos procesos patológicos. Se destacarán diversas enfermedades (auto) inmunitarias e inflamatorias; en particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de la corea de Huntington, diabetes juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino (El! o por sus siglas en inglés IBD) , artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple (EM o por sus siglas en inglés MS) , esclerosis lateral amiotrófica (ELA o por sus siglas en inglés ALS) , enfermedades alérgicas tales como el asma, respuestas inmunitarias alogénicas, tales como reacciones de rechazo en trasplantes de órganos o implantes de tejidos. Además, la catepsina S está relacionada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC o por sus siglas en inglés COPD) (por ejemplo, enfisema) , bronquiolitis, excesiva elastólisis de las vías respiratorias en el asma y la bronquitis, neumonitis, y también con enfermedades cardiovasculares tales como roturas de placa y ateromas, así como endometriosis y dolor neuropático crónico. Además, la catepsina S está relacionada con enfermedades fibrilares y por tanto posiblemente se puedan usar inhibidores para el tratamiento de la amiloidosis sistémica.

Se pueden encontrar niveles elevados de catepsina B y distribuciones correspondientes en diversos tumores, por lo cual se ha atribuido a la catepsina B un papel en la invasión tumoral y la metástasis. También se encuentra actividad incrementada de catepsina B en la artritis reumatoide, la osteoartritis, pancreatitis aguda, enfermedades respiratorias inflamatorias, Pneumocystisis carinii y enfermedades óseas o articulatorias. En modelos de osteoartritis se puede detectar un aumento significativo de niveles sinoviales de catepsina B. En A. Baici et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, supl. 2, 24-28 (2005) , se encuentra una visión general de la sobreexpresión independiente de citocinas y de su relevancia en la osteoartritis.

La expresión de la catepsina K es especialmente pronunciada (aunque no de manera exclusiva) en los osteoclastos (por ejemplo, D. Bromme et al., J. Biol. Chem. 271 , 2126-32 (1996» y representa allí aproximadamente el 98% de la actividad total de cisteín-proteasas, localizada principalmente de manera intracelular dentro de los lisosomas. Un trastorno autosómico recesivo de la expresión de la catepsina K (ausencia debida a mutación) , la picnodisostosis, está caracterizado por un fenotipo osteopetrótico con resorción ósea disminuida, trastomos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula la

(la)

y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de Fórmula la y/o mezclas de estas formas en cualquier proporción; y/o una sal fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula la, y/o solvatos ° hidratos del compuesto de la fórmula la, en donde

el radical representa un espirocompuesto,

.t;;) . ~.

en donde los anillos parciales ~ (, ; y ..., ~ son en cada caso iguales ° diferentes y representan, de manera independiente entre sí,

a) un -cicloalquilo (C3-C11) saturado ° parcialmente saturado, en donde cicloalquilo está sin puentear, puenteado ° condensado, y está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro °cinco veces con R4, °bien

b) un heterocido con tres a once miembros, saturado ° parcialmente saturado, que puede contener, dependiendo del tamaño del anillo, uno, dos, tres °cuatro heteroátomos, iguales °diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno ° azufre y en donde el heterocido está sin puentear, puenteado ° condensado, y está sin sustituir ° bien está sustituido, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos, tres, cuatro °cinco veces con R4, en donde R4 representa -N02, -CN, =0, =S, -OH, -CF3, -SFs, -alquilen (Co-C3) -S-R10, -0-CF3, -Si- (CH3h. -S-CF3, -alquilen (Co-Cs) -0-C (O) -R21, -alquilen (Co-Cs) -C (O) -O-R 10, -alquilen (Co-C3) -0-R10, -alquilen (Co-C3) -N (R21 ) -R22, -alquilen (Co-C3) -N (R1 0) -S (02) -R1 0, -alquilen (Co-Cs) -cicloalquil (C3-Ce) -R23, -S-CF3, -alquilen (Co-Cs) -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilen (Co-Cs) -N (R10) -C (O) -R21, -alquilen (Co-C3) -C (0) -N (R21) -R22, -alquilo (CO-C4) , en donde alquilo está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces con R9, -alquilen (Co-C4) -arilo, en donde arilo está seleccionado del grupo de fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, en donde arilo está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces conRB, °bien -alquilen (Co-C4) -Het, en donde Het está seleccionado del grupo de azetidinilo, bencimidazolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, dioxolilo, dioxanilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo.

3. indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo.

2. pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, tiazolilo, tienilo, tienopiridinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, y este radical Het está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces con RB, RB representa halógeno, carbamimidoílo, -N02, =0, -CF3, -SFs, -C (0) -0-R10, -CN, -C (0) -NH2, -OH, -NH2, -O-Ch -C (0) -N (R10) -R20, -N (R10) -R20, -cicloalquilo (C3-Ce) , -O-alquilo (C1-Ce) , -O-alquilen (Co-C4) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquilo (C1-Cs) , -alquilen (Co-C4) -cidoalquilo (C3-CS) , en donde los mencionados radicales alquilo están en cada caso sin sustituir °bien están sustituidos una, dos °tres veces, de manera independiente entre sí, con halógeno, NH2, -OH, -0-CH3, -SO;2""CH3 °bien -SO;2""CF3, R9 representa halógeno, -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C (0) -0-R10, -C (0) -N (R21) -R22, -N (R21) -R22, -cicloalquilo (C3-Ce) , -alquilen (Co-C3) -0-R10, -Si- (CH3) 3, -N (R10) -S (O) u-R10, en donde u significa el número entero 1 ó 2, -S-R10, -SOrR10, en donde r significa el número entero 1 Ó 2, -S (0) v-N (R10) -R20, en donde v significa el número entero 1 ó 2, -C (0) -R10, -alquilo (C1-Ce) , -alcoxi (C1-Cs) , fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo (C1-C3) , -0-R19, -NH-C (O) NH-R10, -alquil (Co-C4) -C (0) -0-C (R11, .

19. 0-C (0) -R12, -NH-C (0) -NH-R21, -N (R21 ) -C (0) -R22, -alquil (CO-C4) -C (0) -0-C (R11, R19) -0-C (0) -0-R12, -NH-C (0) -0-R10, -0-CF3Ó Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir °bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos °tres veces con RB, R 10 Y R20 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS) , -alquil (Co-C4) -OH, -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquil (Co-C4) -0-alquilo (C1-C4) , -alquil (Co-Cs) -cicloalquilo (C3-Ce) , -alquilen (Co-C2) -arilo, en donde arilo está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -alquilo (C1-CS) , -O-alquilo (C1-CS) , halógeno ó -cicloalquilo (C3-CS) ,

o bien -alquilen (Co-C2) -Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -alquilo (C1-CS) -, -O-alquilo (C1-CS) , halógeno o bien

cicloalquilo (C3-CS) , R11 y R19 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-CS) , R12 representa -alquilo (C1-CS) , -alquil (C1-Cs) -OH, -alquil (C1-Cs) -0-alquilo (C1 -Cs) , -cicloalquilo (C3-CS) , -alquil (C1-Cs) -0-alquil (C1-Cs) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquil (C1-Cs) -cicloalquilo (C3-CS) , en donde el radical cicloalquilo está

sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) ó R10, R21 y R22 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS) , en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, -alquilen (Co-Cs) -cicloalquilo- (C3-Cs) , -SOr-R10, en donde t significa el número entero 1 ó 2,

-fluoroalquilo (C1-C3) , -0-R12, -alquilen (Co-Cs) -arilo, en donde arilo está definido como antes y alquileno y arilo están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilen (Co-Cs) -Het, en donde Het está definido como antes y alquileno y Het están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, R21 Y R22 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico monociclico de

cuatro a ocho miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede contener adicionalmente, dependiendo del tamaño del anillo, uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde el heterociclo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, R23 representa átomo de hidrógeno, -OH u -O-alquilo (C1-C4) ,

X representa un enlace covalente, -N (R7) -u -0-, en donde R7 representa átomo de hidrógeno, -alquilen (CO-C4) cicloalquilo (C3-CS) Ó -alquilo (C1-C4) , y representa -C (O) -, -C (S) -Ó -S (02) -, p representa el número entero 1 ó 2, R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-CS) , halógeno, alquilen (Co-C4) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquilen

(Co-C4) -Het, en donde Het está definido como antes yestá sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C1-Cs) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) u -O-alquilo (C1-Cs) , o bien representa -alquilen (Co-C2) -fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (C1-CS) , -O-fluoroalquilo (C1-C3) u -O-alquilo (C1-CS) , R26 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C4) Ó -alquilen (Co-C4) -cicloalquilo (C3-CS) , R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo

(C1-CS) , -fluoroalquilo (C1-C3) , -alquilen (Co-C4) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquilen (Co-C4) -arilo, en donde arilo está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilen (Co-C4) -Het, en donde Het está definido como antes y está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, R24 Y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicloalquilo de tres a seis

miembros, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor, R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical de hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor.

45 2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde

el anillo parcial 0 ha sido seleccionado del grupo siguiente

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en donde las líneas de trazos representan el punto de unión respectivo al segundo anillo parcial, pueden haber sido 5 reemplazados en parte enlaces sencillos de las estructuras mostradas por enlaces dobles, o bien pueden estar condensados otros sistemas de anillos, y

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en donde el anillo parcial "v ha sido seleccionado del grupo siguiente

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en donde las líneas de trazos representan el punto de unión respectivo al segundo anillo parcial, pueden haber sido reemplazados en parte enlaces sencillos de las estructuras mostradas por enlaces dobles, y los dos anillos parciales A Y B están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí, de una a cuatro veces con R4, y los radicales X, Y, R27, p, R26, R24, R25 Y R4 están definidos como en la reivindicación 1.

3. Compuesto de la fórmula la según la reivindicación 1, en donde

los anillos parciales G y 0 han sido seleccionados en cada caso de ciclopropano, ciclobutano,

ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, biciclo[4.2.0]octano, octahidro-indeno, decalina, decahidrobenzociclohepteno, dodecahidro-heptaleno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[2.2.2]octano, espiro[2.5]octano, espiro[3.4]octano, azepano, azepina, azetidina, aziridina, azirina, azocano, bencimidazolina, 2, 3-dihidro-benzo[b ]tiofeno, 1 , 3-dihidro-benzo[ c]tiofeno, 2, 3-dihidro-benzofurano, 2, 3-dihidrobenzoxazol, 2, 3-dihidro-benzotiazol, 1, 3-dihidro-isobenzofurano, 4, 5-dihidro-isotiazol, 2, 3-dihidro-isoxazol, 2, 5-dihidro-isoxazol, 4, 5-dihidro-isoxazol, 5, 6-dihidro-4H-[1, 2]oxazina, benzo[1, 3]dioxol, 1, 4-diazepano, 1, 2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1, 4-diazepina, diaziridina, diazirina, 1, 4-diazocano, dioxano, 1, 3-dioxano, dioxazina, [1, 3]dioxepano, 1, 4-diazocano, dioxol, dioxolano, 1, 3-dioxolano, 1, 3-dioxoleno, [1, 3]ditiano, [1, 3]ditiolano, hexahidropiridazina, hexahidro-pirimidina, imidazolina, imidazolidina, indano, indolina, isoindolina, isotiazolidina, isotiazolina, isoxazolina, isoxazolidina, 2-isoxazolina, morfolina, [1, 3, 4]oxadiazinano, [1, 3, 5]oxadiazinano, [1, 2, 3]oxadiazolidina,

[1, 3, 4]oxadiazolidina, 1, 2~oxa-tiepano, 1, 2-oxatiolano, [1, 3]oxatiolano, 1, 4-oxazepano, 1, 2-oxazina, 1, 3-oxazina, 1, 4-oxazina, oxazinano, 1, 3-oxazinano, oxazocano, oxaziridina, oxazolidina, oxepano, oxetano, oxirano, oxocano, piperazina, piperidina, pirano, pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidroquinolina, tetrahidrofurano, tetrahidroisoquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, 1, 2, 3, 4tetrahidropirimidina, 1, 2, 5, 6-tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tiadiazina, [1, 2, 6]tiadiazinano, [1, 3, 4]tiadiazolidina, 1, 2-tiazina, 1, 3-tiazina, 1, 4-tiazina, [1, 2]tiazinano, [1, 3]tiazinano, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tietano, tiomorfolina, tiopirano, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, [1, 2, 4]triazinano ó [1, 2, 4]triazolidina, y en donde los dos anillos parciales están en cada caso sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con R4, y los radicales X, Y, R27, p, R26, R24, R25 Y R4 están definidos como en la reivindicación 1.

4. Compuesto de la fórmula la según la reivindicación 1, en donde

los anillos parciales @ y 0 , de manera independiente entre sí se seleccionan en cada caso del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1, 3-dihidro-isobenzofurano, 2, 3-dihidro-isoxazol, 2, 5-dihidro-isoxazol, 4, 5-dihidro-isoxazol, 1, 3-dioxano, dioxolano, 1, 3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1, 3-oxazinano, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, y en donde los dos anillos parciales están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con R4, R4 representa =0, =S, -alquilen (Co-C3) -C (0) -0-R10, -alquilen (Co-C3) -N (R21) -R22, -alquilen (Co-C3) -NH-C (0) -R21, -alquilen (Co-C4) -cicloalquil (C3-C6) -R23, -alquilen (Co-C3) -0-R10, -alquilen (Co-C4) -fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R8, o bien -alquilo

(CO-C4) , en donde alquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R9, R8 representa flúor, cloro, bromo, -O-fluoroalquilo (Cl-C3) u -O-alquilo (Cl-C4) , R9 representa halógeno -N02, -CN, =0, -OH, -CF3, -C (0) -0-R10, -C (0) -N (R21) -R22, -N (R21) -R22, -cicloalquilo (C3-CS) , -alquilen (Co-C3) -0-R10, -Si- (CH3h, -N (R10) -S (0) u-R10, en donde u significa el número entero 1 ó 2, -S-R10, -80r R10, en donde r significa el número entero 1 ó 2, -8 (0) v-N (R10) -R20, en donde v significa el número entero 1 ó 2, -C (0) -R10, -alquilo (Cl-CS) , -alcoxi (C1-Cs) , fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo (C1-C3) , -0-R19, -NH-C (O) NH-R 10, -alquil (Co-C4) -C (0) -0-C (R 11, R19) -0-C (0) -R12, -NH-C (0) -NH-R21, -N (R21 ) -C (0) -R22, -alquil (CO-C4) C (0) -0-C (R11, R19) -0-C (0) -0-R12, -NH-C (0) -0-R10 u -0-CF3, R10 y R20 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo

45 (C1-C6) , R11 Y R 19 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno o -alquilo (Cl-C6) , R12 representa -alquilo (C1-C6) , -alquil (C1-C6) -OH, -alquil (Cl-C6) -0-alquilo (Cl -C6) , -cicloalquilo (C3-CS) , -alquil (C1-C6) -0-alquil (C1-Cs) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquil (C1-C6) -cicloalquilo (C3-CS) , en donde el radical cicloalquilo está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo (C1-C4) ó R10, R21 y R22 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (C1-C6) , -0-R12, -alquilen (Co-C6) -cicloalquilo (C3-CS) , -SOt-R10, en donde t significa los números enteros 1 ó 2, o bien -fluoroalquilo (C1-C3) ,

55 R23 representa átomo de hidrógeno, -OH u -O-alquilo (C1-C4) , X representa un enlace covalente o bien -N (R7) -, en donde R7 representa átomo de hidrógeno o alquilo (C1-C4) , y representa -C (O) -Ó -8 (02) -,

p representa el número entero 1 ó 2, R26 representa átomo de hidrógeno, R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilen (Co-C4) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquilo (Cl-CS) , -alquilen (Co-C2) -fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con halógeno, -alquilo (Cl-CS) , -O-fluoroalquilo (Cl-C3) u -O-alquilo (Cl-CS) , o bien -alquilen (Co-C2) -piridilo, R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, -alquilo (Cl-C4) o bien -alquilen (Co-C4) -cicJoalquilo (C3-Cs) , R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de cicJoalquilo seleccionado del grupo de cicJopropilo, ciclobutilo, cicJopentilo o ciclohexilo, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 o flúor, R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de hetero-cicloalquilo de tres a seis miembros, seleccionado del grupo de aziridina, azetidina, diazetidina, diaziridina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, imidazolidina, morfolina, oxadiazinano, oxadiazolidina, oxatianano, oxatiolano, oxazetidina, oxazolidina, oxetano, oxirano, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrazinano, tiadiazolidina, tiazetidina, tiaziridina, tiazolidina, tietano, tiirano, tiomorfolina, triazetidina, triazinano o triazolidina, que está sin sustituir o bien está sustituido, de manera independiente entre sí, una, dos o tres veces con R10 ó flúor.

5. Compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4,

en donde el anillo parcial se selecciona del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,

ciclohexilo, 1, 3-dihidro-isobenzofurano, 1, 3-dioxano, 1, 3-dioxolano, imidazolidina, indano, morfolina, 1, 3-oxazinano, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno,

o

el anillo parcial se selecciona del grupo de azetidina, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolina, oxazolidina, piperidina y pirrolidina, y en donde los dos anillos parciales están sin sustituir o bien están sustituidos, de manera independiente entre sí y dependiendo del tamaño del anillo, una, dos o tres veces con R4, en donde R4 representa -O-alquilo (Cl-C4) , =0, -alquilen (Co-C4) -cicloalquilo (C3-CS) , -alquilo (Cl-C4) Ó -alquilen (Co-C4) -fenilo, en donde fenilo está sin sustituir o bien está sustituido con F; CI, Br ó -O-alquilo (C1-C4) , X representa un enlace covalente o bien -NH-, y representa -C (O) -Ó -S (02) -, p representa el número entero 1, R27 representa átomo de hidrógeno, -alquilo (Cl-Cs) , 4-F-bencilo o bencilo, R26 representa átomo de hidrógeno, R24 y R25 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente entre sí, átomo de hidrógeno, metilo o etilo, R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un radical ciclopropilo o ciclobutilo, o bien R24 y R25 forman, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo de piperidina, que está sin sustituir

o bien está sustituido con -alquilo (Cl-C4) .

6. Compuesto de la fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que es el compuesto [ (S) -1- (1-cianocicJopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S) -1- (1-cianociclopropilcarbamoil) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 1, 4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxilico, [ (S) -1- (1 -cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-azaespiro[5.5]undecano-2-carboxílico, [ (S) -1- (1-cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorohexil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-ca rboxílico, [ (S) -1-1-cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorohexil]-amida de ácido 3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-cicJopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2- ( 4-metoxifenil) -1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 4-oxo-1-fenil-1 , 3, 8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 1 , 5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [ (S) -1- ( 1-cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutiijamida de ácido 2-metil-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-cicJopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 3, 3-dimetil-1-oxa-5, 9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [ (S) -1- (1-cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2, 4-dioxo-1, 3, 8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-cianociclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2-azaespiro[4.4]nonano-2-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2-bencil-1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoil) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2- ( 4-fluorofenil) -1-oxo-2, 8-diazaespiro[4.5]decano-B-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-cicJopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 3-fenil-1 , 5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 9-butil-3, 9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3, 9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S) -1 - (1-ciano-cicJopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido espiro[2.3]hexano-1-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 2, 2-dimetil-1-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 2-aza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico,

[ (S) -1- (1-ciano-ciclopropil-carbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 1-oxa-4-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico, (1-ciano-ciclopropil) -amida de ácido (S) -2-[3, - (1 , 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il) -ureido]-4, 4-difluoro-pentanoico,

[ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácid.

7. ciclopropil-2.

7. diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2.

7. diaza10 espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-propil-2, 7-diaza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico, (1-ciano-ciclopropil) -amida de ácido (S) -2- (8-aza-espiro[4.5]decano-8-sulfonilamino ) -4, 4-difluoro-pentanoico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 4-ciclopropil-1-oxa-4, 9-diaza-espiro[5.5]undecano-9-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluorobutil]-amida de ácido 9-ciclopropil-1-oxa-4, 9-diaza-espiro[5.5]undecano-4-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano15 ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-3-oxo-2, 8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácido 2- (4-metoxi-fenil) -1-oxo-2, 8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácido 2- (4-metoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro[4. 5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- ( 1-ciano-ciclo-propilcarbamo íI) -3, 3-difluoro-hexil]amida de ácido 2-ciclopropil-2.

7. diaza-espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 320 -difluoro-hexil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2, 8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl}-3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácido 9-ciclopropil-3, 9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclo-propilcarbamoíl}-3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácid.

7. ciclopropil-2.

7. diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropil-carbamoíl) -3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácid.

7. propil-2.

7. diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 25 9-ciclopropil-3, 9-diaza-espiro[5 .5]undecano-3-carboxílico, [ (S) -1- ( 1-ciano-ciclopropil-carbamoíl) -3, 3-difl uoro-4-fenilbutil]-amida de ácido 2-ciclopropil-2.

7. diaza-espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropil-carbamoíl) -3, 3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácido 2-propil-2.

7. diaza-espiro[3.5]nonano-7 -carboxílico, [ (S) -1- (1-cianociclopropil-carbamoíl) -3, 3-difluoro-4-fenil-butil]-amida de ácid.

7. ciclopropil-2.

7. diaza-espiro[3.5]nonano-2-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-630 -carboxílico, [ (S) -1- (cianometil-carbamoíl) -3, 3-difluoro-butil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [ (S) -1- ( 4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-butiI]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [ (S) -1- (4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-hexil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico, [ (S) -1- (1-ciano-ciclopropilcarbamoíl) -3, 3-difluoro-pentil]-amida de ácido 6-aza-espiro[2.5]octano-6-carboxílico ó