Un compuesto de fórmula (I):

en la que

R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno,

alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en el grupo que consiste en fenilo, ciclohexilo, piridinilo, furanilo,isoxazolilo, quinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cromanilo, 4-oxo-4H-cromenilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo,

benzo[1,3]dioxolilo y 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepinilo; donde dicho R4 estáopcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4), CF3, hidroximetilo, 2-hidroxietilamino, metoxietilamida, benciloximetilo, piperidinilo, N-acetil-piperidinilo,pirrolilo, imidazolilo y 5-oxo-4,5-dihidro-pirazolilo; o

una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas y uso terapéutico de las mismas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una serie de N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas. Los compuestos de esta invención son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Además, la presente invención también se refiere a métodos para la preparación de N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas e intermedios para ello.

Descripción de la técnica

La histamina es una molécula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, células de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiológicas de la histamina están mediadas por cuatro receptores definidos farmacológicamente (H1, H2, H3 y H4) . Todos los receptores de histamina presentan siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) .

El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacológicamente, con el desarrollo de antihistamínicos clásicos (antagonistas) , tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo del receptor H1 del sistema inmunitario se usa comúnmente para el tratamiento de reacciones alérgicas, el receptor H1 también se expresa en diversos tejidos periféricos y en el sistema nervioso central (SNC) .1 En el cerebro, el receptor H1 está implicado en el control de la vigilia, el estado de ánimo, el apetito y la secreción hormonal.

El receptor H2 también se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente para mejorar úlceras gástricas, inhibiendo la secreción de ácido gástrico mediada por histamina por las células parietales. Los antagonistas clásicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.

Debe observarse también que la función del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulación inmunitaria y los procesos inflamatorios.

Los receptores H3 también se han identificado farmacológicamente en el SNC, corazón, pulmón y estómago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homología de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%) . El receptor H3 es un autorreceptor presináptico en las neuronas histaminérgicas del cerebro y un heterorreceptor presináptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periférico. Además de la histamina, el receptor H3 también modula la liberación y/o síntesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulación presináptica de la liberación de histamina por el receptor H3 permite una regulación significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando múltiples rutas de señalización de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiológicos. En realidad, un amplio número de datos preclínicos indican que el receptor H3 desempeña un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueño-vigilia y la homeostasis de la energía.

Los moduladores de la función de H3 pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, déficit de la atención/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresión y epilepsia) , trastornos del sueño (narcolepsia e insomnio) , trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio) , trastornos respiratorios (asma) y trastornos gastrointestinales. Véase, en general, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Abr 14; 71 (8) :1103-13 y Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Abr; 6 (2) :77-88, 59.

Recientemente, se ha descrito que los compuestos que están relacionados estructuralmente en cierta medida con los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH) , véase específicamente la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Se debe señalar, no obstante, que no se ha descrito la actividad de los compuestos descritos en ese documento en el sitio del receptor H3.

Todas las referencias descritas en la presente memoria se incorporan como referencia en su totalidad.

Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar una serie de N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.

También es un objeto de esta invención proporcionar procesos para la preparación de las N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas descritas en la presente memoria.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicación de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) son útiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Debe apreciarse además que los compuestos de fórmula I no se incluyen por la descripción de la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Además, se ha descubierto ahora sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) son activos selectivamente sólo en los receptores H3 y exhiben baja actividad en el sitio receptor de MCH-1, aspecto que resulta incluso más evidente a partir de la descripción detallada que sigue.

Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de esta invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que

R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente entre sí se eligen de hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en el grupo que consiste en fenilo, ciclohexilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, quinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cromanilo, 4-oxo-4H-cromenilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo y 2, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[e][1, 4]diazepinilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , CF3, hidroximetilo, 2-hidroxietilamino, metoxietilamida, benciloximetilo, piperidinilo, N-acetil-piperidinilo, pirrolilo, imidazolilo y 5-oxo-4, 5-dihidro-pirazolilo.

Esta invención incluye además diversas sales de los compuestos de fórmula (I) , incluyendo diversos enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula (I) .

En otros aspectos de esta invención, se proporcionan también diversas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) , así como también su uso terapéutico para aliviar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La terminología, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo (C1-C6) " incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y tercbutilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1-C4) ", “tioalquilo (C1-C4) ” "alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "hidroxialquilo (C1-C4) ", "alquilcarbonilo (C1-C4) ", "alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "alcoxicarbonilo (C1-C4) ", "aminoalquilo (C1-C4) ", "alquilamino (C1-C4) ", "alquilcarbamoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "dialquilcarbamoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "mono-o di-alquilamino (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "aminoalquilcarbonilo (C1-C4) ", "difenilalquilo (C1-C4) ", "fenilalquilo (C1-C4) ", "fenilcarbonilalquilo (C1-C4) " y "fenoxialquilo (C1-C4) " deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión cicloalquilo incluye todos los radicales cíclicos conocidos. Los ejemplos representativos de “cicloalquilo”... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que

R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en el grupo que consiste en fenilo, ciclohexilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, quinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cromanilo, 4-oxo-4H-cromenilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo y 2, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[e][1, 4]diazepinilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , CF3, hidroximetilo, 2-hidroxietilamino, metoxietilamida, benciloximetilo, piperidinilo, N-acetil-piperidinilo, pirrolilo, imidazolilo y 5-oxo-4, 5-dihidro-pirazolilo; o

una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R y R2 son metilo; R1 y R3 son hidrógeno; y R4 es fenilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, metilo,

hidroximetilo, N-acetil-piperidinilo, imidazolilo o 5-oxo-4, 5-dihidro-pirazolilo; o

R4 es piridinilo que está opcionalmente sustituido uno o más veces con cloro, 2-hidroxietilamino, metoxietilamida, benciloximetilo o pirrolilo; o R4 es quinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzoimidazolilo o benzofuranilo, y en donde dicho R4 está opcionalmente

sustituido una o más veces con cloro, hidroxi, metilo o metoxi; o

R4 es cromanilo, 4-oxo-4H-cromenilo o 2, 3-dihidro-benzofuranilo, en donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más times con hidroxi o metilo; o R4 es benzo[1, 3]dioxolilo o 2, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[e][[1, 4]diazepinilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: (2S, 3R) -3-fluoro-N-{2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-il-metil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-benzamida; (2S, 3R) -5-fluoro-2-metil-N-{2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-il-metil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-benzamida; 4-hidroximetil-N-{2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-benzamida; 4-imidazol-1-il-N-{2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-benzamida; 4- (1-acetil-piperidin-3-il) -N-{2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-benzamida; N-{2-metil-4-[3- (2-metil) -pirrolidin-1-il-metil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-4- (3-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazol-1-il) -benzamida; {2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-il-metil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-amida del ácido (2S, 3R) -ciclohexanocarboxílico; 5-cloro-6- (2-hidroxi-etilamino) -N-{2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-nicotinamida; 5- ({2-metil-4-[3- (2-metil-pirrolidin-1-ilmetil) -pirrolidin-1-il]-fenil}-amida) de 2-