N-FENIL-BIPIRROLIDINA CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS Y SU USO TERAPÉUTICO.

Un compuesto de fórmula (I) : en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno,

alquilo (C1-C4) o CF3; R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoílo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoílo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo; o una sal del mismo o un enantiómero o un diastereoisómero del mismo

N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapeutico ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Campo de la Invencion La presente invenci6n se refiere a una serie de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas. Los compuestos de esta invenci6n son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son utiles como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevenci6n de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Ademas, la presente invenci6n tambien se refiere a metodos para la preparaci6n de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas e intermedios para ello.

Descripcion de la tecnica La histamina es una molecula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, celulas de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiol6gicas de la histamina estan mediadas por cuatro receptores definidos farmacol6gicamente (H1, H2, H3 y H4) . Todos los receptores de histamina presentan siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteina G (GPCR) .

El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacol6gicamente, con el desarrollo de antihistaminicos clasicos (antagonistas) , tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo del receptor H1 del sistema inmunitario se usa comunmente para el tratamiento de reacciones alergicas, el receptor H1 tambien se expresa en diversos tejidos perifericos y en el sistema nervioso central (SNC) . En el cerebro, el receptor H1 esta implicado en el control de la vigilia, el estado de animo, el apetito y la secreci6n hormonal.

El receptor H2 tambien se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente para mejorar ulceras gastricas, inhibiendo la secreci6n de acido gastrico mediada por histamina por las celulas parietales. Los antagonistas clasicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.

Debe observarse tambien que la funci6n del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulaci6n inmunitaria y los procesos inflamatorios.

Los receptores H3 tambien se han identificado farmacol6gicamente en el SNC, coraz6n, pulm6n y est6mago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homologia de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%) . El receptor H3 es un autorreceptor presinaptico en las neuronas histaminergicas del cerebro y un heterorreceptor presinaptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periferico. Ademas de la histamina, el receptor H3 tambien modula la liberaci6n y/o sintesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulaci6n presinaptica de la liberaci6n de histamina por el receptor H3 permite una regulaci6n significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando multiples rutas de senalizaci6n de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiol6gicos. En realidad, un amplio numero de datos preclinicos indican que el receptor H3 desempena un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueno-vigilia y la homeostasis de la energia.

Los moduladores de la funci6n de H3 pueden ser utiles en el tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, deficit de la atenci6n/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresi6n y epilepsia) , trastornos del sueno (narcolepsia e insomnio) , trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio) , trastornos respiratorios (asma) y trastornos gastrointestinales. Vease, en general, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Abr 14; 71 (8) :1103-13 y Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Abr; 6 (2) :77-88, 59.

Recientemente, se ha descrito que los compuestos que estan relacionados estructuralmente en cierta medida con los compuestos de la presente invenci6n son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH) , vease especificamente la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Se debe senalar, no obstante, que no se ha descrito la actividad de los compuestos descritos en ese documento en el sitio del receptor H3.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invenci6n proveer una serie de carboxamidas N-fenil-bipirrolidina sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.

Tambien es un objeto de esta invenci6n proporcionar procesos para la preparaci6n de las N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas descritas en la presente memoria.

Otros objetos y un alcance mayor de la aplicaci6n de la presente invenci6n seran evidentes a partir de la descripci6n detallada que aparece a continuaci6n.

COMPENDIO DE LA INVENCION

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de f6rmula (I) son utiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Los compuestos de f6rmula I no se describen especificamente, ni se ejemplifican, ni se sugiere su actividad como antagonistas/agonistas inversos del receptor H3, en la Patente de Estados Unidos 7.223.788 que se ha mencionado anteriormente en la presente memoria. Ademas, se ha descubierto ahora sorprendentemente que los compuestos de f6rmula (I) son activos selectivamente s6lo en los receptores H3 y exhiben baja actividad en el sitio receptor de MCH-1, aspecto que resulta incluso mas evidente a partir de la descripci6n detallada que sigue.

Por lo tanto, de acuerdo con la practica de esta invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I) :

en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen, independientemente entre si, entre hidr6geno o alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo;

en donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoilo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3, 5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo.

Esta invenci6n incluye ademas diversas sales de los compuestos de f6rmula (I) , incluyendo diversos enanti6meros o diastere6meros de los compuestos de f6rmula (I) .

En otros aspectos de esta invenci6n, se proporcionan tambien diversas composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de f6rmula (I) , asi como tambien su uso terapeutico para aliviar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La terminologia, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "alquilo (C1-C6) " incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1-C4) ", "tioalquilo (C1-C4) " "alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4) ", "hidroxialquilo (C1-C4) ", "alquilcarbonilo (C1-C4) ", "alcoxicarbonil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "alcoxicarbonilo (C1-C4) ", "aminoalquilo (C1-C4) ", "alquilamino (C1-C4) ", "alquilcarbamoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "dialquilcarbamoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) ", "mono-o di-alquilamino (C1-C4)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de f6rmula (I) :

en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno, vinilpiridina, fenilo, benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, oxo-cromenilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro-1H-benzo[e]diazepinilo, imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzoimidazotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo; donde dicho R4 esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno, hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, propoxietilo, fenilo, benzoilo, metoxi, difluorometoxi, CF3, CN, acetilo, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetilo, carboxifenoxi, pirazolilo, 3, 5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, N-acetil-piperidinilo, morfolinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo; o una sal del mismo o un enanti6mero o un diastereois6mero del mismo.

2. El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que

R es metilo;

R1 y R2, independientemente uno de otro, son hidr6geno, metilo o CF3;

R3 es hidr6geno; y R4 es fenilo o fenilo sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre fluor, cloro, metilo, isopropilo, propoxietilo, CF3, CN, metoxi, difluorometoxi, metanosulfonilo, sulfamoilo, dimetilamino, N-formil-metilamino, carboxifenoxi, oxo-dihidro-piridinilo, pirimidinil-metilamino, pirazolilo, 3, 5-dimetil-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, N-acetil-piperidinilo, morfolinilmetilo o 2-oxo-pirrolidinilo; o R4 se selecciona entre benzofuranilo, dihidro-benzofuranilo, oxo-tetrahidro-benzofuranilo, benzodioxolilo, dihidrobenzo-dioxinilo, dioxo-tetrahidro1H-benzo[e]diazepinilo u oxo-cromenilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con cloro, metilo o metoxi; o R4 se selecciona entre dimetilaminometilo, metanosulfonilmetilo, fenoximetilo, vinilbenceno, etinilbenceno o vinilpiridina, que esta sustituido opcionalmente una o mas veces con fluor; o R4 es piridinilo o pirimidinilo, que esta sustituido opcionalmente una o mas veces con cloro, metilo, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamido, benciloximetil o morfolinilo; o R4 se selecciona entre imidazopiridinilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, oxo-dihidro-benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, quinolinilo o benzoimidazotiazolilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con fluor, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, metoxi o piridinilo; o R4 se selecciona entre pirrolilo, triazolilo, tienilo o tiazolilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con metilo, fenilo, benzoilo o piridinilo; o R4 se selecciona entre tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo, que esta opcionalmente sustituido una o mas veces con acetilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, que tiene la f6rmula (II) :

en la que R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicaci6n 1.

4. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) , segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o su sal farmaceuticamente aceptable o su enanti6mero o diaestere6mero en combinaci6n con al menos un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto de f6rmula (I) segun la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, opcionalmente en combinaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, para la preparaci6n de una composici6n farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un trastorno del sueno, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, trastorno cognitivo, trastorno de hiperactividad con deficit de la atenci6n y depresi6n.

6. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que el trastorno del sueno se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, trastorno del sueno con alteraci6n del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueno, movimientos peri6dicos de las extremidades y sindrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicaci6n.

7. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es el trastorno cognitivo.

8. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

9. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es la depresi6n.

10. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 5, en el que la enfermedad es la demencia.